FDA tocmai a aprobat o nouă formulă de oxibat pentru tratamentul somnolenței diurne excesive sau al cataplexiei la pacienții cu vârsta de 7 ani și peste cu narcolepsie. Ar trebui ca pacienții dumneavoastră să schimbe?

De Sree Roy

De mai bine de un deceniu și jumătate, Xyrem (oxibat de sodiu) a fost prescris pacienților cu narcolepsie care prezintă cataplexie sau somnolență diurnă excesivă. A fost singura terapie aprobată de US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul cataplexiei (deși medicii specializați în somn prescriu și alte medicamente off-label pentru a atenua simptomul de slăbiciune musculară).

Comercializat de Jazz Pharmaceuticals plc, Xyrem și-a demonstrat eficacitatea pentru gestionarea narcolepsiei. Dar fiecare mililitru de soluție orală conține 91 mg de sodiu. Pentru a pune acest lucru în context, Asociația Americană a Inimii recomandă un aport maxim de 2.300 mg de sodiu pe zi pentru adulți și spune că o limită ideală este mai aproape de aproximativ 1.500 mg. Așadar, la dozele obișnuite de oximat de sodiu de 6 g, 7,5 g și 9 g, pacienții consumă 1 092 mg, 1 365 mg și, respectiv, 1 638 mg de sodiu – sau aproape aportul maxim recomandat pentru întreaga lor zi, chiar înainte de a consuma orice fel de mâncare sau băutură.

„O dietă săracă în sodiu este o parte importantă pentru sănătatea tuturor, dar mai ales pentru pacienții cu narcolepsie, despre care se știe că au factori de risc cardiovascular crescuți”, spune Rob Iannone, MD, vicepreședinte executiv, cercetare și dezvoltare la Jazz Pharmaceuticals. „Este extrem de important ca medicii care se ocupă de somn să fie cât mai bine informați cu privire la riscurile cardiovasculare pe care le au pacienții cu narcolepsie și la potențialele efecte negative ale unui aport ridicat de sodiu.” Este deosebit de relevant pentru că narcolepsia este o tulburare pe tot parcursul vieții, cu nevoi terapeutice pe tot parcursul vieții, adaugă el.

De aproape un deceniu, oamenii de știință au lucrat pentru a crea un tratament pentru narcolepsie cu un conținut mai scăzut de sodiu care să fie la fel de eficient ca Xyrem. Cu recentul Xywav (oxibați de calciu, magneziu, potasiu și sodiu) al Jazz Pharmaceutical, recent aprobat de FDA, compania raportează că a avut în sfârșit succes. Xywav valorifică alți ioni încărcați pozitiv care „nu au efectele negative ale sodiului” cu oxibatul, spune Iannone, rezultând o soluție orală cu 92% mai puțin sodiu decât Xyrem.

„Există proporții mari de pacienți cu narcolepsie care se confruntă deja cu probleme cardiovasculare care necesită tratament medicamentos”, spune el. „Au existat, de asemenea, pacienți cărora nu li s-a administrat Xyrem din cauza problemelor cardiovasculare subiacente, așa că acei pacienți vor avea o nouă opțiune de tratament.”

De ce a durat atât de mult? Diferențele farmacocinetice dintre Xywav și Xyrem – Xywav are o Cmax (concentrație serică maximă) mai mică decât Xyrem – au însemnat că Xywav nu a putut fi dezvoltat prin simple studii de bioechivalență, ci a necesitat mai degrabă studii de eficacitate. Farmacocinetica ușor diferită ar putea fi favorabilă, potrivit cercetătorului principal al studiului de fază 3, Richard K. Bogan, MD, FCCP, FAASM, care remarcă, de asemenea, că rezultatele studiului de fază 3 al Xywav arată că acesta este echivalent cu Xyrem în ceea ce privește eficacitatea și siguranța.

Dosarea Xywav & Date privind siguranța

Când pacienții încep Xywav după oxicarbonat de sodiu, ar trebui să înceapă cu o doză echivalentă, apoi să fie titrat în funcție de eficacitate și tolerabilitate. „Majoritatea pacienților au fost trecuți la doza echivalentă” în cadrul studiului de fază 3, spune Bogan. „Ca grup, probabil că s-a făcut doar o singură ajustare. Clinicienii vor ajusta pacienții noștri în timp.”

Atât Xyrem cât și Xywav necesită două doze care trebuie înghițite la câteva ore distanță. Dar Xywav are mai multă flexibilitate: Spre deosebire de Xyrem, acesta poate fi dozat asimetric (datorită Cmax mai mică a Xywav). Bogan compară farmacocinetica cu „efectul șamponului”, explicând că este ca și cum „prima dată, scoateți uleiul; a doua oară, obțineți o mulțime de spumă.”

„Am constatat din punct de vedere clinic că dozarea asimetrică ajută uneori la îmbunătățirea în ceea ce privește evenimentele adverse și rezultatele”, spune Bogan, care este profesor clinician asociat la University of South Carolina School of Medicine și ofițer medical la SleepMed din Columbia, SC.

Ca și Xyrem, Xywav este aprobat de FDA pentru copii cu vârsta de până la 7 ani. Nu au existat copii în studiile clinice pentru Xywav, dar „FDA a fost dispusă să ia în considerare datele de eficacitate la copii în cazul Xyrem, în plus față de datele de siguranță, eficacitate și farmacocinetică în cazul Xywav”, spune Iannone.

Profilul de siguranță pentru Xywav este echivalent cu cel al Xyrem, spune Bogan. Acesta are o avertizare pe cutie ca fiind un deprimant al sistemului nervos central (SNC) și pentru potențialul său de abuz și utilizare greșită. Din cauza acestor riscuri, Xywav va fi disponibil numai printr-un program restricționat în cadrul unei strategii de evaluare și reducere a riscurilor (REMS), „Xywav and Xyrem REMS Program.”

Reacțiile adverse care au afectat 5% sau mai mult dintre adulții din studiul de fază 3 au fost cefalee, greață, amețeli, scăderea apetitului, parasomnie, diaree, hiperhidroză, anxietate și vărsături. „Profilul reacțiilor adverse la pacienții care luau deja oxibat de sodiu a fost mai mic în acest grup de cohortă decât în celelalte cohorte. Așadar, dacă pacienții au mai luat oxibat de sodiu înainte, aceștia au putut face mai ușor tranziția la Xywav decât pacienții naivi”, spune Bogan.

În opinia sa, „este un fel de evidență să punem pe toată lumea pe Xywav, presupunând că este o cheltuială comparabilă”, spune Bogan.

Tranziția de la Xyrem la Xywav

Rezumatele despre studiul clinic de fază 3 au fost publicate la World Sleep 2019 și Virtual SLEEP 2020, iar datele sugerează că pacienții pot trece fără probleme de la Xyrem la Xywav fără probleme legate de eficacitate sau siguranță.

Studiul clinic de fază 3 a fost conceput în parte pentru a studia tranzițiile pacienților de la terapiile lor actuale (dacă există) la Xywav. Pentru pacienții care iau anticataplectice fără etichetă, studiul le-a permis să rămână cu terapia lor actuală timp de două săptămâni în timp ce începeau cu Xywav – pentru a atenua potențiala cataplexie de revenire.

Ensamblul a fost conceput astfel încât pacienții să poată face trecerea „într-un mod care să minimizeze orice simptome pe care le-ar putea avea cu narcolepsia”, spune Iannone. „Unii pacienți luau Xyrem; unii luau alte anticataplectice….Studiul nu numai că a demonstrat nivelul de eficacitate așteptat, așa cum ne-am aștepta de la Xyrem, dar și că tranziția se poate face fără probleme, astfel încât pacienții să nu experimenteze simptome nedorite.”

Bogan adaugă: „Am învățat multe despre cataplexia de rebound. Atunci când vă înțărcați , am putut vedea că cataplexia crește rapid și poate chiar peste nivelul de bază.”

Studiul de fază 3 a fost o bună reprezentare a pacienților cu narcolepsie de tip 1 din viața reală, spune Bogan, în ceea ce privește severitatea și medicamentele actuale pentru narcolepsie. În comparație cu pacienții dintr-un cabinet de somnifere obișnuit, „dacă ar fi fost ceva, aceștia ar fi putut fi mai severi sau mai definiți”, spune el.

Bogan se așteaptă să publice rezultatele complete ale studiului de fază 3 într-o revistă de specialitate. „Vom vedea o mulțime de literatură care va ieși din el, în ceea ce privește experiența cu alte terapii anticatapletice și cu capacitatea de tranziție a pacienților”, spune el.

Ce urmează pentru Xywav?

Jazz Pharmaceuticals intenționează să lanseze Xywav până la sfârșitul anului 2020, după implementarea REMS.

Bogan spune că îl consideră pe Xywav ca fiind un medicament de primă linie pentru pacienții cu narcolepsie, deși, în mod istoric, el începe pacienții cu un medicament pentru starea de veghe înainte de a le introduce Xyrem (și, probabil, Xywav, odată ce va fi disponibil). El crede că majoritatea pacienților care iau Xywav sau Xyrem vor lua, de asemenea, stimulente pentru gestionarea narcolepsiei. „De obicei, încep cu stimulente, văd cum se descurcă și apoi încep cu ,” spune Bogan, adăugând că, dacă un pacient are cataplexie, de multe ori îi va pune pe Xyrem în același timp cu stimulentul.

Bogan a văzut cum narcolepsia are un impact negativ asupra calității vieții pacienților – dar a văzut, de asemenea, cum terapiile medicamentoase le fac viața mult mai bună. Așa că, în opinia sa, „Mesajul important este că pacienții noștri cu narcolepsie merită să știe despre acest nou medicament.”

Sree Roy este editor al Sleep Review.