Reference

Endpoint: carcinogenitate: orală Tipul de informații: studiu experimental Caracterul adecvat al studiului: studiu cheie Fiabilitatea: 2 (fiabil cu restricții) Justificarea fiabilității, inclusiv deficiențe: altele: Nu se cunoaște statutul BPL, studiu apropiat de un studiu orientativ, publicat în literatura de specialitate, limitări în ceea ce privește proiectarea și/sau raportarea, dar în rest adecvat pentru evaluare. Calificativ: echivalent sau similar cu ghidul Ghidul: Metoda UE B.32 (Test de carcinogenitate) Principiile metodei, dacă este diferită de orientări: Amestecul de xilen a fost administrat prin gavare orală la grupuri de 50 de șobolani masculi și 50 de șobolani femele F344/N la doze de 0, 250 sau 500 mg/kg greutate corporală/zi timp de 103 săptămâni. Animalele au fost observate din punct de vedere al supraviețuirii, al semnelor clinice și al creșterii în greutate corporală și au fost supuse unei necropsii complete cu histopatologie a țesuturilor la terminarea tratamentului.
Conformitate BPL: nespecificată Specie: șobolan Tulpină: alta: F344/N Sex: mascul/femelă Detalii privind animalele de testare sau sistemul de testare și condițiile de mediu: ANIMALE DE TEST
– Sursa: Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, SUA
– Vârsta la inițierea studiului: 7 săptămâni
– Cazare: 5 per sex/cușcă în cuști din policarbonat
– Regim alimentar: NIH 07 Rat and Mouse Ration (Zeigler Bros., Inc., Gardners, PA, SUA); disponibilă ad libitum
– Apă: ad libitum
– Perioada de aclimatizare: 19 zile
CONDIȚII AMBIENTALE
– Temperatură: 23° ± 1°C
– Umiditate: 40 – 60%
– Schimburi de aer: 15 schimburi de aer pe oră
– Fotoperioadă: 12 ore/zi lumină; 12 ore/zi întuneric
Data de viață: De la: 30 iunie 1980 Până la: 2 iulie 1982
Cale de administrare: orală: gavare Vehicul: ulei de porumb Detalii privind expunerea: Oral (gavare): 0, 250 sau 500 mg/kg xileni (amestecați) în ulei de porumb; 4 ml/kg
Preparare: Porțiuni cântărite de xileni (amestec) au fost plasate într-un cilindru gradat și amestecate cu ulei de porumb pentru a obține volumul adecvat. Amestecurile au fost agitate energic timp de 10 secunde.
Durată maximă de păstrare: 2 săptămâni
Condiții de păstrare: Aproximativ 24ºC, 46% umiditate sub lumină fluorescentă. Verificarea analitică a dozelor sau concentrațiilor: da Detalii privind verificarea analitică a dozelor sau concentrațiilor: Concentrațiile de xileni în uleiul de porumb au fost analizate prin cromatografie în fază gazoasă cu detecție prin ionizare de flacără, după extracția cu metanol.

În timpul studiilor de 2 ani, preparatele de doze au fost analizate o dată la 2 luni, concentrațiile variind de la 94,6% la 106,9% (în limita a 10% din concentrațiile țintă). Durata tratamentului / expunerii: 5 zile pe săptămână timp de 103 săptămâni. Frecvența tratamentului: O dată pe zi (5 zile / săptămână). Observații: Doze / concentrații:
0, 250 sau 500 mg/kg
Bază:
conc. nominală
Nr. de animale per sex per doză: 50 masculi / 50 femele per grup Animale de control: da, vehicul concomitent Detalii privind designul studiului: Raționamentul selecției dozelor: Pe baza scăderii creșterii în greutate la 1.000 mg/kg la ambele sexe în studiile de 14 zile și la masculi în studiile de 13 săptămâni și a semnelor clinice în studiile de 14 zile, dozele selectate pentru șobolani pentru studiile de 2 ani au fost de 0, 250 și 500 mg/kg xileni (în amestec) în ulei de porumb prin gavare, administrate 5 zile pe săptămână. Observații și examinări efectuate și frecvența acestora: OBSERVAȚII PE PARTEA LATERALĂ A CUȘTII: Da
– Toate animalele au fost observate de două ori pe zi
OBSERVAȚII CLINICE DETALIATE: Da
– Semnele clinice au fost înregistrate o dată pe zi timp de 16 luni și apoi o dată pe lună.
GREUTA CORPORALĂ: Da
– Greutățile corporale au fost înregistrate săptămânal timp de 12 săptămâni și apoi lunar
EXAMINARE OFTALMOSCOPICĂ: Nu există date
HEMATOLOGIE: Nu există date
CHIMIE CLINICĂ: Nu există date
URINALIZĂ: Nu există date
EXAMINARE NEUROBEHAVIOGRAFICĂ: Nu există date
Datele au fost înregistrate în sistemul de date NTP Carcinogenesis Bioassay Data System. Elementele de date au inclus informații descriptive privind substanțele chimice, animalele, proiectul experimental, supraviețuirea, greutatea corporală și rezultatele patologice individuale.
Sacrificiu și patologie: Necropsie și examinare histopatologică efectuate pe toate animalele, acolo unde este posibil. În timpul necropsiei, toate organele și țesuturile au fost examinate pentru leziuni vizibile la nivel grosier. Țesuturile au fost conservate în formalină tamponată neutră 10%, încorporate în parafină, secționate și colorate cu hematoxilină și eozină. Au fost examinate următoarele țesuturi: leziuni grosiere și mase tisulare, ganglionii limfatici mandibulari, glanda salivară, femurul, inclusiv măduva, glanda tiroidă, paratiroidele, intestinul subțire, colonul, ficatul, prostata / testiculul sau ovarele / uterul, inima, esofagul, stomacul, creierul, timusul, traheea, pancreasul, splina, pielea, plămânii și bronhiile principale, rinichii, glandele suprarenale, vezica urinară, glanda pituitară, ochii (în cazul în care prezintă anomalii grave) și glanda mamară. Statistici: Analize de supraviețuire: Kaplan și Meier (1958); Cox (1972) și Tarone (1975). Toate valorile P raportate pentru analiza de supraviețuire sunt bidirecționale. Calcularea incidenței pentru leziunile neoplazice și neoplazice. Analiza incidenței tumorale: Mantel și Haenszel (1959). În analiza incidenței tumorale au fost utilizate teste corectate de continuitate, iar valorile P raportate sunt unilaterale. Analizele tabelelor de viață– Metoda Mantel-Haenszel (1959) a fost utilizată pentru a obține o valoare P globală. Metoda tabelului de viață a lui Cox (1972) și a lui Tarone (1975). Variabila de bază luată în considerare de această analiză este timpul până la deces din cauza tumorii. Analize ale tumorilor accidentale– (Haseman, 1984) Analize neajustate–În primul rând, metodele ajustate în funcție de supraviețuire sunt utilizate pentru a evalua incidența tumorilor. Testul Fisher exact pentru comparații pe perechi și testul de tendință liniară Cochran-Armitage (Armitage, 1971; Gart et al., 1979). Semne clinice: efecte observate, legate de tratament Mortalitate: mortalitate observată, legată de tratament Greutate corporală și modificări ale greutății: efecte observate, legate de tratament Constatări histopatologice: neoplazice: niciun efect observat Constatări histopatologice: neoplazice: niciun efect observat Detalii privind rezultatele: Mortalitate – Deși mortalitatea a fost legată de doză la șobolanii masculi (supraviețuire finală: control vehicul 36/50, doză mică 26/50, doză mare 20/50), multe dintre decesele timpurii la masculii cărora li s-a administrat doza au fost legate de gavare. Supraviețuirea masculilor cu doză mare a fost semnificativ mai mică decât cea a martorilor cu vehicul după săptămâna 103.

Greutate corporală – Greutatea corporală a șobolanilor masculi cu doze mari a fost cu 5%-8% mai mică decât cea a martorilor cu vehicul după săptămâna 59.
Constatări tumorale – Nu au existat modificări semnificative în ceea ce privește incidența leziunilor neoplazice sau neoplazice care au fost considerate a fi legate de administrarea de xileni (mixt).
Constatări testiculare – Deși incidențele globale ale tumorilor cu celule interstițiale au fost comparabile în grupurile de șobolani masculi (martor vehicul, 43/50; doză mică,38/50; doză mare, 41/49), analizele ajustate în funcție de supraviețuire au indicat o incidență crescută în grupul cu doză mare în raport cu martorii vehicul. Acest efect aparent s-a datorat în primul rând animalelor care au murit între săptămânile 62 și 92, pentru care incidența tumorilor cu celule interstițiale a fost de 13/13 pentru grupul cu doză mare, comparativ cu 4/9 pentru martorii cu vehicul. Incidența tumorilor a fost comparabilă în celelalte intervale de timp. Este îndoielnic faptul că acest efect marginal este legat de compus.
Sistemul hematopoietic și glanda hipofizară – La șobolanii masculi au fost observate scăderi legate de doză ale incidenței leucemiei cu celule mononucleare (martor vehicul,22/50; doză mică, 18/50; doză mare, 11/50) și a adenomului sau carcinomului glandei hipofizare (combinate) (martor vehicul, 24/49; doză mică, 22/50; doză mare, 12/45). Cu toate acestea, aceste diferențe s-au datorat în primul rând scăderii supraviețuirii grupului cu doză mare în raport cu cea a martorilor cu vehicul.
Sexu: mascul/femelă Baza pentru nivelul efectului: altele: nu există dovezi de carcinogenitate a xilenilor (amestec) pentru șobolanii masculi sau femele F344/N cărora li s-au administrat 250 sau 500 mg/kg Observații privind rezultatul: altele: Tipul efectului: carcinogenitate (informații migrate) Concluzii: Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate legată de tratament în urma administrării prin gavare a amestecului de xileni la șobolani masculi și femele F344/N la doze de 0, 250 sau 500 mg/kg greutate corporală/zi timp de până la 103 săptămâni. Rezumat:

Carcinogenitatea xilenelor mixte a fost investigată la șobolani masculi și femele F344/N în urma administrării orale (gavage) la doze de 0, 250 sau 500 mg/kg greutate corporală/zi timp de 103 săptămâni. Animalele au fost observate în ceea ce privește supraviețuirea, semnele clinice și creșterea în greutate corporală și au fost supuse unei necropsii complete cu histopatologie a țesuturilor la sacrificare. În aceste condiții, nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate legată de tratament la ambele sexe.