Alfa2-Agoniști

Agoniștii alfa2, cum ar fi xylazina și medetomidina, sunt agenți sedativi-hipnotici care asigură sedare, relaxare musculară și analgezie. Medetomidina este amestecul racemic al enantiomerului D activ (dexmedetomidină) și al enantiomerului L inactiv. Medetomidina nu mai este disponibilă în comerț și a fost înlocuită cu izomerul său racemic, dexmedetomidina (Dexdomitor®). Alți alfa2-agoniști includ romifidina și detomidina, care sunt în general rezervate pentru utilizare la bovine și cabaline.

Alfa2-agoniștii își exercită efectele clinice prin legarea la receptorii alfa2 presinaptici, ceea ce duce la un feedback negativ și la o reducere a norepinefrinei din neuronii centrali și periferici. Receptorii alfa2 localizați în măduva spinării dorsale modulează și retransmit transmiterea durerii (Pan et al., 2008). Alfa2-agoniștii sunt localizați în sistemul nervos central, tractul gastrointestinal, uter, rinichi și trombocite (Paddleford, 1999). Aceste medicamente variază în ceea ce privește selectivitatea lor pentru diverși alfa-receptori. Un studiu realizat de Virtanen et al. (1988) a arătat că selectivitatea α2/α1 este următoarea: medetomidină (1620:1), detomidină (260:1), clonidină (220:1) și xilazină (160:1). Prin urmare, medetomidina este cea mai puternică și va necesita o doză mai mică pentru a avea efect decât clonidina sau xilazina. De asemenea, vor exista mai puține efecte α1 cu agenții α2 mai selectivi. Activarea adrenoreceptorilor α1 periferici poate duce la vasoconstricție, salivație, piloerecție și midriază, în timp ce activarea adrenoreceptorilor α1 centrali poate duce la creșterea activității locomotorii și a stării de excitare (Duteil et al., 1990).

Alfa2-agoniștii pot fi utilizați ca agenți singuri pentru a produce sedare și relaxare musculară pentru a facilita imobilizarea pe termen scurt sau pot fi utilizați pentru a asigura sedare și analgezie pentru proceduri de diagnosticare minore.

În plus, alfa2-agoniștii au fost utilizați ca premergători la anestezie, fie ca agenți singuri, fie în combinație cu opioide sau tranchilizante la animale sănătoase cu disfuncții cardiovasculare sau respiratorii minime (Ko et al., 1992). Atunci când sunt administrate împreună cu opioidele, este frecventă o sedare profundă și o analgezie sporită. Riscul de bradicardie este crescut în cazul acestei combinații din cauza efectelor sporite asupra tonusului vagal, secundare sinergiei receptorilor cuplați cu proteina G. Administrarea de agenți anticolinergici pentru a reduce apariția bradicardiei nu este, în general, recomandată, deoarece s-a demonstrat că provoacă disritmii (Short, 1991), hipertensiune arterială și crește cererea de oxigen a miocardului și sarcina de lucru (Monteiro et al., 2009). În cazul în care bradicardia este severă și pune pacientul în pericol, cel mai adecvat curs de acțiune ar fi să se inverseze agonistul α2 cu un antagonist al adrenoreceptorilor α2 (Pypendop et al., 1998; Sinclair, 2003).

Efectele sedative, analgezice și proprietățile de relaxare musculară ale alfa2-agoniștilor îi fac să fie adjuncți utili atunci când sunt combinați cu un antagonist al acidului N-metil-D-aspartic (NMDA), cum ar fi ketamina, pentru producerea imobilizării pe termen scurt și a anesteziei chirurgicale (Difilippo et al., 2004; Henke et al., 2005; Marini et al., 1992; Mero et al., 1989). La iepuri, combinația de ketamină și medetomidină a produs o anestezie chirurgicală de durată medie (Hellebrekers et al., 1997). Orr și colab. (2005) au arătat că o doză de medetomidină-ketamină de 0,25/15 mg/kg cu supliment de izofluran a asigurat o anestezie suficientă pentru orchiectomie sau ovariohisterectomie. Administrarea intramusculară a fost asociată cu un debut mai rapid al anesteziei, dar cu un nivel mai ridicat de disconfort la iepure decât administrarea subcutanată. Din cauza depresiei respiratorii observate cu această combinație, autorii au recomandat intubarea, astfel încât să se poată furniza oxigen suplimentar. Medetomidina a fost inversată cu atipamazol, dar trebuie remarcat faptul că acesta va inversa și proprietățile analgezice. Hedenqvist et al. (2001) au arătat, de asemenea, că o doză de medetomidină-ketamină de 0,25/15 mg/kg ar asigura 15-30 de minute de anestezie chirurgicală. Spre deosebire de iepuri, o doză de medetomidină-cetamină de 0,5/40 mg/kg a asigurat doar imobilizarea la cobai și nu a produs o anestezie chirurgicală adecvată (Nevalainen et al., 1989). Dang et al. (2008) au comparat nivelul de anestezie asigurat de ketamină-xilazină (30/2,5 mg/kg IM, SC și IP), medetomidină (0,5 mg/kg IM) și pentobarbital (37 mg/kg IP) la cobai. S-a constatat că ketamina-xilazina a produs o anestezie fiabilă pentru o procedură de 45 de minute, în timp ce medetomidina singură a indus sedare, dar nu și anestezie. Henke et al. (2004) au comparat mai multe regimuri anestezice la chinchile și au arătat că ketamina-xilazina (40/2,0 mg/kg IM) a produs cea mai lungă perioadă de anestezie chirurgicală, urmată de medetomidină-cetamina (0,06/5,0 mg/kg IM) și, în cele din urmă, de midazolam-medetomidină-fentanil (1,0/0,05/0,02 mg/kg IM). Cu toate acestea, timpul de recuperare a fost cel mai scurt în ultimele două grupuri. Necesarul de întreținere a agenților anestezici inhalanți este, în general, redus drastic atunci când sunt utilizați împreună cu alfa2-agoniști.

Yohimbina și atipamazolul sunt alfa2-antagoniști utilizați pentru a inversa efectele xilazinei și medetomidinei sau, respectiv, dexmedetomidinei (Lipman et al., 1987). Un studiu realizat de Virtanen et al. (1989) a arătat o selectivitate a receptorilor α2/α1 de 8526:1 pentru atipamazol și de 40:1 pentru yohimbină. Prin urmare, atipamazolul este un antagonist mai puternic al receptorilor α2 decât yohimbina și este antagonistul preferat pentru medetomidină și dexmedetomidină. Administrarea fie atipamazolului, fie a yohimbinei IV poate induce hipotensiune și tahicardie (Maze et al., 1991), astfel încât se recomandă administrarea IM.

Efectele secundare ale alfa2-agoniștilor includ o creștere inițială a rezistenței vasculare sistemice în țesuturile periferice care duce la o bradicardie reflexă urmată de o scădere a debitului cardiac mediată la nivel central și hipotensiune ulterioară. Din cauza efectelor adverse cardiovasculare potențiale, alfa2-agoniștii nu ar trebui să fie utilizați la animale cu probleme hemodinamice sau cardiace (Greene, 2002). Cu toate acestea, în anumite modele de insuficiență cardiacă (de exemplu, obstrucția debitului ventricular datorată cardiomiopatiei hipertrofice), bradicardia și creșterea postîncărcării care apar odată cu utilizarea alfa2-agoniștilor pot fi benefice pentru animal (Lamont et al., 2002). Xylazina are efecte variabile asupra sistemului respirator, în timp ce medetomidina este asociată cu o depresie respiratorie semnificativă atunci când este utilizată la doze mai mari sau în combinație cu alte tranchilizante, opioide sau anestezice (Paddleford, 1999). Ca urmare, se recomandă suplimentarea oxigenului la utilizarea de alfa2-agonisti. Chang et al. (2009) au arătat că dexmedetomidina a produs mai puțină depresie ventilatorie la iepuri atunci când a fost combinată cu sevofluran decât propofolul sau midzaolomul, dar a indus mai multă hipotensiune și bradicardie. Henke et al. (2005) au arătat că, la iepuri, administrarea de medetomidină/ketamină a dus la o hipertensiune tranzitorie, dar presiunea arterială medie (PAM) a scăzut la nivelurile preanestezice. Aceasta a fost semnificativ mai mare decât PAM pentru grupul de iepuri cu xilazină-ketamină.

.