Cu puțin timp înainte de izbucnirea Războiului Hispano-American, Shafter era comandantul Departamentului din California. Shafter a fost un candidat puțin probabil pentru comanda expediției în Cuba. Avea 63 de ani, cântărea peste 300 de kilograme și suferea de gută. Cu toate acestea, a fost promovat la gradul de general-maior de voluntari și a primit comanda Corpului al cincilea de armată care era adunat în Tampa, Florida. Un posibil motiv pentru care i s-a dat această comandă a fost lipsa sa de ambiții politice.

Shafter a părut să mențină un control foarte slab asupra expediției în Cuba încă de la început, începând cu o debarcare foarte dezorganizată la Daiquiri, pe coasta de sud a Cubei. Confuzia a predominat în ceea ce privește prioritățile de debarcare și lanțul de comandă. Când generalul Sumner a refuzat să permită Detașamentului de tunuri Gatling al armatei – care avea prioritate – să debarce de pe nava de transport Cherokee pe motiv că locotenentul care comanda detașamentul nu avea gradul necesar pentru a-și impune prioritatea, Shafter a fost nevoit să intervină personal, întorcându-se la navă cu o șalupă cu aburi pentru a-și impune cererea ca tunurile să fie debarcate imediat.

În timpul debarcării, Shafter a trimis înainte Divizia de cavalerie a Corpului 5 de armată sub comanda lui Joseph Wheeler pentru a recunoaște drumul spre Santiago de Cuba. Într-un complet (presupus, căutați și citiți rapoartele de după acțiune ale locotenent-colonelului Roosevelt și colonelului Wood.) dispreț față de ordine, Wheeler a provocat o luptă care a degenerat în bătălia de la Las Guasimas. Se pare că Shafter nici măcar nu și-a dat seama că bătălia era în desfășurare și nici nu i-a spus nimic lui Wheeler despre asta după aceea.

În cele din urmă a fost elaborat un plan pentru atacul asupra Santiago. Shafter urma să trimită Divizia 1 (la acea vreme, numerele brigăzilor și diviziilor nu erau unice în afara formațiunii-mamă) să atace El Caney, în timp ce Divizia 2 și Divizia de cavalerie urmau să atace înălțimile de la sud de El Caney cunoscute sub numele de San Juan Hill. Inițial, Shafter plănuia să își conducă forțele de pe front, dar a suferit foarte mult din cauza căldurii tropicale și a fost limitat la cartierul său general, departe în spate și în afara vederii luptelor. Neputând să vadă bătălia la fața locului, nu a dezvoltat niciodată un lanț de comandă coerent. Planurile de luptă ofensive ale lui Shafter erau atât simpliste, cât și extrem de vagi. El părea să nu fie conștient sau să nu fie preocupat de efectul de ucidere în masă al tehnologiei militare moderne de armament pe care o dețineau spaniolii. Mai mult, eforturile sale de culegere de informații cu privire la dispunerea și echipamentul trupelor spaniole au fost extrem de slabe, deși a avut la dispoziție o serie de surse, inclusiv rapoarte de recunoaștere ale forțelor rebele cubaneze, precum și spionaj obținut de la cubanezii indigeni.

În timpul atacului grăbit asupra înălțimilor El Caney și San Juan, forțele americane, care au împânzit drumurile disponibile și nu au putut manevra, au suferit pierderi grele din partea trupelor spaniole echipate cu puști moderne cu repetiție cu praf de pușcă fără fum și artilerie cu încărcare prin culată, în timp ce tunurile cu pulbere neagră cu rază scurtă de acțiune ale unităților de artilerie americane nu au fost capabile să răspundă eficient. Pierderi suplimentare au fost înregistrate în timpul asaltului propriu-zis, care a fost marcat de o serie de avansuri curajoase, dar dezorganizate și necoordonate. După ce au suferit aproximativ 1.400 de pierderi și ajutate de un singur detașament de tunuri Gatling pentru sprijin de foc, trupele americane au luat cu succes cu asalt și au ocupat atât El Caney cât și San Juan Heights.

Următoarea sarcină pentru Shafter a fost investirea și asediul orașului Santiago și a garnizoanei sale. Cu toate acestea, amploarea pierderilor americane începea să fie cunoscută la cartierul general al lui Shafter de la Sevilla (guta, condiția sa fizică precară și volumul uriaș nu îi permiteau să meargă pe front). Victimele au fost transmise nu doar prin rapoarte ale mesagerilor, ci și prin „căruțe de carne” care îi duceau pe răniți și pe muribunzi la spital. Văzând măcelul, Shafter a început să șovăie în hotărârea sa de a-i învinge pe spanioli la Santiago. Știa că poziția trupelor sale era fragilă, dar, din nou, avea puține informații despre greutățile pe care le întâmpinau spaniolii în interiorul asediului din Santiago. Shafter a simțit că Marina nu făcea mare lucru pentru a ușura presiunea asupra forțelor sale. Proviziile nu puteau fi livrate pe front, lăsându-și oamenii în lipsă de necesități, în special de rații alimentare. Shafter însuși era bolnav și foarte slăbit. Cu această perspectivă asupra evenimentelor, Shafter a trimis un mesaj dramatic la Washington. El a sugerat ca armata să renunțe la atac și la toate câștigurile obținute în acea zi și să se retragă pe un teren mai sigur, la aproximativ cinci mile distanță. Din fericire, în momentul în care acest mesaj a ajuns la Washington, Shafter s-a răzgândit și, în schimb, a reluat operațiunile de asediu după ce le-a cerut spaniolilor să predea orașul și garnizoana din Santiago. Odată cu victoria Marinei americane în Bătălia de la Santiago de Cuba, prin amiralii William T. Sampson și Winfield Scott Schley, soarta poziției spaniole de la Santiago a fost pecetluită. La scurt timp după aceea, comandantul spaniol a predat orașul.

.