3.3 Acizii biliari și microbiota

Acizii biliari sunt molecule de steroizi care acționează ca surfactanți pentru a ajuta la digestia grăsimilor alimentare în tractul gastrointestinal. Acizii biliari sunt sintetizați în ficat și metabolizați de multiple enzime derivate din bacteriile intestinale. Recent, s-a stabilit că acizii biliari sunt esențiali pentru reglarea fiziologiei gazdei și microbiene și că dereglarea acizilor biliari ar putea duce la condiții patologice în intestin, inclusiv la o inflamație agravată și la semnalizare oncogenă (revizuit în Jia et al., 2018; Ridlon et al., 2014).

Acizii biliari sunt fie sintetizați de hepatocitele gazdei, fie metabolizați de bacteriile intestinale pentru a produce acizi biliari primari sau secundari, respectiv (Ridlon et al., 2016). Acizii biliari primari sunt sintetizați prin oxidarea mediată de citocromul P450 a colesterolului în hepatocite. Oamenii generează în principal doi acizi biliari primari, acidul cholic (CA) și acidul chenodeoxicolic (CDCA). Acești acizi biliari sunt ușor de conjugat cu aminoacizii taurină și/sau glicină de către acidul biliar:CoA sintetază și acidul biliar-CoA: aminoacidul N-acetiltransferază pentru a forma acidul taurocolic (TCA), acidul taurochenodeoxicolic (TCDCA), acidul glicocolic (GCA) și acidul glicocenodeoxicolic (GCDCA). Acizii biliari primari nou sintetizați sunt secretați din ficat în canaliculul biliar, eliberându-se în cele din urmă în lumenul intestinal pentru funcția lor: emulsificarea și absorbția lipidelor din intestinul subțire. Acizii biliari secretați în intestinul subțire pot fi reabsorbiți în ileonul distal de către transportatorul BA apical dependent de sodiu (ASBT) și unde se leagă apoi de proteina transportatoare a acidului biliar ileal (IBACP) pentru a fi transportați în vena portală prin intermediul transportatorului de soluturi organici α/β (OST-α/β) (revizuit în Dawson, 2011; Jia et al, 2018).

Dincolo de acizii biliari primari, producția de acizi biliari secundari implică microbiota intestinală. Se știe că anaerobii intestinali, inclusiv Bacteroides, Eubacterium și Clostridium, deconjughează acizii biliari conjugați cu taurină și glicină, generând acizi biliari liberi neconjugați. Anaerobii, inclusiv Bacteroides, Clostridium, Eubacterium, Lactobacillus și Escherichia, pot exercita apoi 7α/β-dehidroxilarea pentru a transforma acizii biliari primari neconjugați, CA și CDCA, în acizi biliari secundari, acidul deoxicolic (DCA) și acidul litocolic (LCA) (Jia et al., 2018).

Deoarece acizii biliari au proprietăți detergente, concentrațiile ridicate de acizi biliari au potențialul de a provoca deteriorarea membranelor celulare și de a stimula mecanismele de reparare ulterioare, ceea ce duce la un mediu potențial favorabil pentru tumorigeneză prin hiperproliferarea celulelor nediferențiate (Nguyen et al., 2018). Având în vedere că o dietă cu un conținut ridicat de grăsimi crește nivelurile de acizi biliari atât în lumenul intestinal, cât și în țesuturile adiacente (Dermadi et al., 2017; Fu et al., 2019), este posibil ca o HFD să contribuie, de asemenea, la dezvoltarea CCR prin creșterea sintezei și secreției de acizi biliari. Într-adevăr, s-a demonstrat că o HFD tinde să mărească conjugarea taurinei acizilor biliari pentru a forma mai mult TCA, modificând fondul de acizi biliari și, de asemenea, populația de microbiotă intestinală (Devkota et al., 2012; Ridlon et al., 2016). În mod specific, HFD cu un conținut ridicat de SFA limitează în mod notabil bogăția și diversitatea microbiotei intestinale murine și induce înflorirea B. wadsworthia, un membru al proteobacteriilor, care utilizează în mod activ TCA (Devkota et al., 2012). Înflorirea indusă de HFD a B. wadsworthia favorizează generarea excesivă a compusului genotoxic hidrogen sulfurat (H2S) și susceptibilitatea la inflamație asociată cu imunitatea TH1 (Devkota et al., 2012). Aceste studii sugerează posibila implicare a HFD și a acizilor biliari în dezvoltarea CAC prin reglarea microbiotei.

Consumul unei diete occidentale care este îmbogățită cu proteine și grăsimi animale s-a dovedit a crește semnificativ DCA fecal și metaboliții săi la om. Acest lucru oferă dovezi suplimentare că grăsimile alimentare modifică în mod critic rezervele de acizi biliari, precum și produsele derivate din bacterii (Reddy et al., 1980). S-a raportat, de asemenea, că acizii biliari secundari sunt esențiali în tumorigeneza CCR. Farhana și colab. au elucidat faptul că acizii biliari secundari, DCA și LCA, pot regla celulele stem ale cancerului de colon (Farhana și colab., 2016). Tratamentul cu DCA sau LCA în celulele epiteliale normale ale colonului uman (HCoEpiC) a crescut semnificativ expresia markerilor celulelor stem canceroase (CD44, CD166 și ALDHA1), precum și a genelor de pluripotență (KLF4, Nanog, OCT4 și SOX2). În plus, tratamentul cu DCA/LCA a crescut formarea de sferoizi din HCoEpiC în cultura 3D și a activat semnalizarea Wnt/β-catenin, sugerând că acizii biliari secundari contribuie la creșterea capacității stem a celulelor canceroase de colon. Un alt studiu a demonstrat, de asemenea, că DCA promovează activarea receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) și carcinogeneza intestinală prin implicarea ADAM-17, un membru al familiei ADAM de metaloproteaze, ceea ce duce la maturarea proteolitică a ligandului solubil al EGFR, amphiregulin (Dong et al., 2018). În ansamblu, aceste studii sugerează că creșterea secundară a acidului biliar mediată de HFD ar putea contribui la progresia cancerului în țesuturile intestinale.

Acizii biliari pot fi, de asemenea, molecule de semnalizare importante care acționează ca liganzi endogeni ai mai multor receptori orfani de nucleu, inclusiv receptorul X farsenoid (FXR), receptorul de acid biliar cuplat cu proteina G (TGR5), receptorul de pregnan X (PXR), receptorul de vitamina D3 (VDR) și receptorul de androstan constitutiv (CAR) (Forman et al, 1995; Jia et al., 2018; Mora et al., 2008). În mod specific, FXR este regulatorul principal al metabolismului acizilor biliari, iar acizii biliari neconjugați, cum ar fi CA, CDCA, DCA și LCA, sunt agoniști cu afinitate ridicată pentru FXR (Parks et al., 1999). FXR are rolul de a menține homeostazia acizilor biliari în circulația enterohepatică. De exemplu, activarea FXR hepatic de către acizii biliari determină inhibarea biosintezei acizilor biliari și, în schimb, crește efluxul acestora, limitând astfel acumularea de acizi biliari în hepatocite. În același timp, activarea FXR intestinal restricționează nivelurile de acizi biliari în enterocite, facilitând efluxul acizilor biliari în vena portală și inhibând transportul acizilor biliari din lumenul intestinal, facilitând în cele din urmă excreția acizilor biliari (Jia et al., 2018).

În plus față de reglarea homeostaziei acizilor biliari, FXR este asociat cu dezvoltarea CCR în modelele murine. Șoarecii cu deficit de FXR au prezentat o adâncime crescută a criptelor intestinale și o proliferare a celulelor epiteliale intestinale (Maran et al., 2009). În plus, deleția FXR a crescut dezvoltarea adenocarcinomului colonic atât la șoarecii tratați cu APCMin/+, cât și la șoarecii tratați cu AOM (Maran et al., 2009), sugerând că reducerea și/sau inhibarea FXR poate duce la o incidență crescută a dezvoltării CCR. În mod interesant, s-a raportat că HFD inhibă acțiunea FXR (Dermadi et al., 2017; Fu et al., 2019). Alimentația cu HFD a scăzut expresia mai multor proteine de transport al acizilor biliari, cum ar fi ASBT și OST-β, în aval de FXR, deși expresia FXR nu a fost modificată (Dermadi et al., 2017). Cu toate acestea, acești șoareci hrăniți cu HFD au prezentat o alungire a criptelor intestinale și o proliferare epitelială, similar cu șoarecii cu deficit de FXR (Dermadi et al., 2017). Aceste date sugerează că HFD inhibă activarea FXR prin reducerea transportului de acizi biliari și promovează proliferarea epitelială intestinală prin inactivarea FXR. În mod similar, acidul tauro-β-muricolic și DCA indus de HFD a antagonizat funcția FXR intestinală, ceea ce a dus la proliferarea și deteriorarea ADN-ului în ISCs (Fu et al., 2019). Aceste studii sugerează că inactivarea FXR poate juca un rol critic în CRC/CAC exacerbată de HFD.

Acizii grași cu lanț scurt (SCFA) derivați din bacterii pot fi, de asemenea, factori importanți în dezvoltarea CRC/CAC mediată de grăsimi alimentare. SCFAs butirat (C4:0), propionat (C3:0) și acetat (C2:0) sunt generați prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare. Aceste SCFA pot fi absorbite în colonocite prin difuzie simplă și/sau prin transportul mediat de transportatorul cuplat cu Na + SLC5A8 (Ganapathy et al., 2013). Se știe că SCFA, în special butiratul, exercită efecte preventive în cancerul de colon, în parte datorită capacității lor de a inhiba histona deacetilaza (HDAC) (Chen et al., 2003). Microbiota intestinală joacă un rol important în sinteza SCFA, anumite specii de bacterii fiind implicate în producerea lor. Prin urmare, modificarea alimentară a compoziției microbiotei poate duce la o capacitate diferențiată de a produce AGCS din fibrele alimentare. Rolul specific al HFD în alterarea microbiotei intestinale, a generării de SCFA și a CCR/CAC nu a fost încă identificat.

Alterarea mediată de HFD a acizilor biliari duce la schimbări importante în mediul intestinal și în semnalizarea moleculară. În mod specific, modificările dietetice ale micro-mediului pot modifica populațiile microbiotei intestinale, ceea ce duce la stres inflamator și genotoxic suplimentar. HFD promovează, de asemenea, tulpina în epiteliul intestinal care reglează proliferarea și implicarea receptorilor nucleari. Împreună, aceste studii implică reglarea acizilor biliari în multiple căi care contribuie la CCR.

.