Bun venit

IDF înțelege provocările atunci când te confrunți cu un diagnostic rar, cum ar fi sindromul WHIM. De la localizarea medicilor până la oferirea de sprijin emoțional, IDF oferă programe, servicii și resurse pentru a vă ajuta să faceți față mai bine diagnosticului dumneavoastră.

Definiția Sindromului WHIM

Sindromul WHIM este o deficiență imunitară congenitală rară, caracterizată prin negi, hipogammaglobulinemie, infecții și mielocathexis – care formează acronimul numelui său. Persoanele cu sindrom WHIM sunt mai sensibile la infecții bacteriene care pot pune viața în pericol. Într-o măsură mai mică, aceștia sunt, de asemenea, predispuși la infecții virale. Persoanele afectate sunt deosebit de susceptibile la papilomavirusul uman (HPV), care poate provoca negi la nivelul pielii și al organelor genitale și poate duce potențial la cancer. Pacienții cu sindrom WHIM au, de asemenea, niveluri extrem de scăzute ale anumitor globule albe numite neutrofile, care joacă un rol în a ajuta organismul să lupte împotriva infecțiilor, în special a celor bacteriene și fungice.

Populațiile afectate

Majoritatea persoanelor cu sindrom WHIM sunt, de fapt, diagnosticate mai întâi în mod greșit cu imunodeficiență comună variabilă (CVID), o formă mai răspândită de imunodeficiență sau un tip mai comun de neutropenie. Sindromul WHIM este o tulburare extrem de rară și nu se cunoaște prevalența sau incidența sa exactă în populația generală, deși a fost estimată la aproximativ 0,2 la un milion de nașteri vii. Aproximativ 60 de cazuri au fost raportate în literatura medicală. Poate afecta atât băieții, cât și fetele în număr egal, iar debutul apare de obicei în copilărie sau în copilăria timpurie.

Simptomele sindromului WHIM pot varia foarte mult de la o persoană la alta. Unii pot avea doar simptome ușoare; alții pot dezvolta complicații care pot pune viața în pericol. Din cauza numărului mic de cazuri identificate, a lipsei unor studii clinice de amploare și a posibilității ca și alte gene să influențeze rezultatul bolii, furnizorii de servicii medicale nu pot dezvolta o imagine exactă a simptomelor asociate și a prognosticului.

Cauzele sindromului WHIM

Mutația care provoacă sindromul WHIM este moștenită ca o trăsătură autosomal dominantă, prin care este necesară o singură copie a unei gene anormale pentru ca boala să apară. Gena anormală poate fi moștenită de la oricare dintre părinți sau poate fi rezultatul unei noi mutații la individul afectat. Riscul de transmitere a genei anormale de la părintele afectat la copil este de 50 la sută pentru fiecare sarcină, indiferent de sexul copilului rezultat.

În cele mai multe cazuri, sindromul WHIM este cauzat de mutații în gena care creează receptorul de chemokină CXCR4. Aceste mutații se numesc mutații de câștig de funcție, deoarece duc la o activitate crescută. Proteina CXCR4 reglează mișcarea leucocitelor, sau a celulelor albe din sânge. În sindromul WHIM, activitatea crescută a receptorului de chemokine CXCR4 împiedică eliberarea neutrofilelor mature din măduva osoasă.

Câteva persoane cu simptomele caracteristice ale sindromului WHIM nu au o mutație detectabilă în gena CXCR4, iar tulburarea lor poate avea alte cauze genetice.

Prezentarea clinică a sindromului WHIM

Individuții cu antecedente de infecții bacteriene recurente, neutropenie și veruci recalcitrante trebuie testați pentru sindromul WHIM. O altă constatare frecventă de laborator este că atât neutrofilele cât și limfocitele sunt scăzute.

În general, simptomele apar pentru prima dată în copilăria timpurie, când majoritatea copiilor cu sindrom WHIM prezintă infecții bacteriene repetate care pot fi ușoare sau severe, dar de obicei răspund prompt la terapia cu antibiotice. Numărul și frecvența infecțiilor pot varia foarte mult de la un copil la altul. Printre infecțiile frecvente se numără infecțiile recurente ale urechii medii (otită medie), infecții ale pielii și ale țesuturilor subiacente (celulită, impetigo, foliculită și abces), pneumonie bacteriană, sinuzită, infecții dureroase ale articulațiilor (artrită septică), carii dentare și infecții ale gingiilor (parodontită). Au fost raportate, de asemenea, infecții ale oaselor (osteomielită), infecții ale tractului urinar și infecții ale membranelor care acoperă creierul (meningită).

Infecțiile cronice pot provoca potențial simptome suplimentare. De exemplu, unele persoane care se confruntă cu infecții repetate ale urechii pot prezenta pierderea auzului. Episoadele repetate de pneumonie pot duce în cele din urmă la bronșiectazie, lărgirea tuburilor respiratorii ale plămânilor. Bronșiectazia poate duce la infecții pulmonare repetate și la complicații potențial grave.

Deși producția de neutrofile are loc în mod normal în măduva osoasă a indivizilor cu sindromul WHIM, atunci când aceste globule albe ajung la maturitate, ele nu sunt eliberate în fluxul sanguin, ci sunt blocate în măduva osoasă. Această afecțiune se numește mielocathexis. Aceasta explică de ce pacienții cu sindrom WHIM au adesea neutropenie, caracterizată prin niveluri scăzute de neutrofile circulante în sânge, chiar dacă au un număr normal de neutrofile în măduva osoasă.

Majoritatea pacienților cu sindrom WHIM au, de asemenea, niveluri scăzute ale unui alt tip de celule albe din sânge cunoscute sub numele de limfocite B (cunoscute și sub numele de celule B), care produc anticorpi ca răspuns la infecțiile bacteriene sau virale. În consecință, persoanele afectate au niveluri scăzute ale anumitor anticorpi, o afecțiune cunoscută sub numele de hipogamaglobulinemie. Lipsa de anticorpi suficienți îi face pe indivizi susceptibili la infecții cu anumite tipuri de bacterii sau, într-o măsură mai mică, cu anumiți viruși. Unele persoane afectate pot avea, de asemenea, niveluri scăzute ale altor celule albe din sânge, cum ar fi celulele T sau celulele ucigașe naturale, sau ale tuturor celulelor albe din sânge, o afecțiune numită panleucopenie sau pancitopenie. Nu toți pacienții prezintă toate aceste caracteristici.

Pacienții cu sindrom WHIM pot dezvolta negi din cauza infecției cu HPV, un virus care infectează numai oamenii și care are peste 150 de tipuri înrudite. Negii se dezvoltă de obicei în timpul adolescenței, dar pot fi observați în copilăria timpurie. Negii pot fi răspândiți și pot afecta mâinile, picioarele, fața și trunchiul și adesea reapar în ciuda tratamentului. Se pot dezvolta veruci mucoase, orale și genitale și sunt asociate cu un risc crescut de cancer. Negii asociați cu HPV recidivează frecvent după o intervenție chirurgicală sau altă terapie convențională. Se recomandă monitorizarea regulată pentru a depista cu promptitudine și a îndepărta chirurgical orice leziuni HPV care par pre-maligne sau maligne.

Diagnosticarea sindromului WHIM

Un hemoleucogram complet va arăta niveluri scăzute de neutrofile, sau neutropenie, un grad variabil de limfopenie și niveluri normale sau scăzute de hemoglobină și trombocite. Analizele inițiale pot evidenția, de asemenea, hipogammaglobulinemie.

Dacă se suspectează sindromul WHIM pe baza testelor inițiale, se poate efectua îndepărtarea chirurgicală și examinarea microscopică a țesutului medular osos (biopsie de măduvă osoasă). Dacă această biopsie confirmă mielocatexisul, acest lucru este puternic sugestiv pentru sindromul WHIM.

Terapie pentru sindromul WHIM

Tratamentul sindromului WHIM poate include terapie de substituție cu imunoglobuline, factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) sau factor de stimulare a coloniilor de granulocite și macrofage (GM-CSF), pentru a susține producția și maturarea neutrofilelor și a reduce incidența infecțiilor.

Diagnosticarea promptă și tratamentul agresiv precoce al infecțiilor sunt importante pentru a reduce frecvența infecțiilor bacteriene cronice. Nu toți pacienții necesită terapie cronică.

Utilizarea terapiei de substituție cu imunoglobulină a avut succes în reducerea infecțiilor la pacienții cu sindrom WHIM. Terapia cu imunoglobulină, fie că este administrată intravenos (IVIG) sau subcutanat (SCIG), poate trata hipogammaglobulinemia și poate ajuta la reducerea frecvenței infecțiilor bacteriene recurente.

Vaccinarea împotriva HPV trebuie luată în considerare cu tărie la pacienții cu sindrom WHIM, având în vedere siguranța stabilită a vaccinului și gravitatea infecțiilor cu HPV la acești pacienți. Revaccinarea periodică poate fi necesară, deoarece defectele imunitare subiacente asociate cu tulburarea pot diminua eficacitatea unei astfel de protecții.

Terapii experimentale pentru sindromul WHIM

Transplanturile de măduvă osoasă (BMT) în care se utilizează celule stem sanguine de la o altă persoană (numite donator alogen) pot fi eficiente, dar nu există studii specifice pentru sindromul WHIM. Un transplant de celule stem hematopoietice folosind o donare de sânge din cordonul ombilical compatibil, a fost efectuat la un pacient. Pacientul a avut o rezolvare completă a tuturor simptomelor clinice fără a mai avea nevoie de terapie cu imunoglobulină sau G-CSF.

Pentru că sindromul WHIM este asociat cu hiperfuncția receptorului de chemokine CXCR4, cercetătorii au propus un tratament cu medicamente care inhibă activitatea CXCR4. Un medicament, plerixafor, este în prezent aprobat de către US Food and Drug Administration (FDA) pentru utilizarea la persoanele care se pregătesc să fie supuse unui transplant de celule stem hematopoietice. Studiile inițiale ale plerixafor la pacienții cu sindrom WHIM arată că acesta ajută neutrofilele și alte celule albe din sânge să se deplaseze din măduva osoasă în fluxul sanguin. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina siguranța și eficacitatea pe termen lung a medicamentului pentru tratamentul persoanelor cu sindrom WHIM.

Referințe și resurse

1. National Center for Advancing Translational Sciences, Genetic and Rare Diseases Information Center. Centrul de informații privind bolile genetice și rare: Sindromul WHIM. National Center for Advancing Translational Sciences (Centrul național pentru avansarea științelor translaționale). https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Accesat la 26 martie 2017.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. Sindromul WHIM. Organizația Națională pentru Tulburări Rare. https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Publicat în 2016. Accesat la 26 martie 2017.

.