Importanța pompei ATP6V0A2Edit

Aptazele vacuolare (V-ATPază) reglează pH-ul compartimentelor subcelulare care se găsesc în cadrul sistemului membranar endosomal. V-ATPazele sunt complexe multiproteice compuse din două domenii funcționale, un domeniu V0 și un domeniu V1. Domeniul V1 catalizează hidroliza ATP pentru a impulsiona pomparea protonilor prin canalul V0, care traversează stratul bistratificat lipidic al compartimentelor endosomale. ATPazele vacuolare sunt, de asemenea, localizate în membrana plasmatică atât a celulelor renale, cât și a osteoclastelor. În osteoclaste, ATPazele V sunt necesare pentru pomparea protonilor pe suprafața osoasă. Protonii sunt apoi utilizați pentru resorbția osoasă. În celulele renale, V-ATPazele sunt utilizate pentru a pompa protoni în urină. Acest lucru facilitează reabsorbția bicarbonatului în sânge. Gena ATP6V0A2 codifică izoforma a2 a subunității a (prezentă în domeniul V0). Subunitatea a2 ancorează ATPaza V la membrană și este, de asemenea, direct implicată în transportul de protoni. ATP6V0A2 este codificată de gena ATP6V0A2. Pompa ATP6V0A2 se găsește în aproape toate celulele și se crede că joacă un rol important în procesul de fuziune veziculară în calea secretorie, inclusiv în secreția componentelor matricei extracelulare.

Funcția aparatului Golgi în maturarea proteinelorEdit

Cea mai importantă structură subcelulară în contextul sindromului pielii ridate (WSS), este aparatul Golgi. Aparatul Golgi este o parte importantă a sistemului endomembranar, deoarece procesează proteinele și lipidele înainte de livrarea lor către membrana plasmatică și/sau secreția în mediul extracelular. Aparatul Golgi este organizat într-o serie polarizată de grămezi legate de membrană, numite cisterne, prin care proteinele sunt transportate în succesiune după ce părăsesc reticulul endoplasmatic (ER), unde proteinele și lipidele sunt sintetizate. Proteinele destinate secreției sau livrării către membrana plasmatică ajung mai întâi la cis-Golgi, înainte de a fi transportate prin medial și trans-Golgi. În Golgi, proteinele suferă modificări post-translaționale extinse (PTM). În contextul WSS, cele mai importante evenimente PTM sunt glicozilarea proteinelor care alcătuiesc matricea extracelulară (ECM) a celulelor epidermice. Cele două tipuri de evenimente de glicozilare în Golgi sunt glicozilarea legată de N și glicozilarea legată de O. Glicozilarea proteinelor destinate secreției are loc prin mișcarea înainte a proteinelor de-a lungul aparatului Golgi. Proteinele destinate secreției sunt apoi transportate către membrana plasmatică în vezicule secretorii. Transportul retrograd (înapoi) în aparatul Golgi este, de asemenea, important. Pentru a reține enzimele responsabile de glicozilarea proteinelor în regiunile corecte din Golgi, trebuie să existe un transport retrograd al acestor enzime înapoi în aparatul Golgi. În plus, transportul retrograd îndeplinește o funcție de control al calității, transportând proteinele pliate greșit înapoi în ER sau reținându-le în Golgi însuși până când se finalizează plierea și maturarea corectă a proteinelor. Activitatea enzimelor de modificare a proteinelor, cum ar fi glicoziltransferazele și glicozidele, depinde de pH-ul lumenal al aparatului Golgi. pH-ul cisternal devine din ce în ce mai acid (pH mai mic) odată cu trecerea de la regiunile cis- la regiunile trans- ale Golgi. Perturbarea scăderii pH-ului poate imprima efecte semnificative asupra eficienței și secvenței evenimentelor de glicozilare. Menținerea gradientului de pH în Golgi este esențială pentru modificarea post-translațională adecvată a proteinelor înainte de secreție. Transportul retrograd și reglarea pH-ului sunt, prin urmare, vitale pentru buna funcționare a aparatului Golgi.

Cauze genetice ale WSSEdit

Pacienții cu mutații missense și/sau nonsense ale genei ATP6V0A2 s-au dovedit a exprima fenotipic sindromul pielii ridate (WSS) sau cutis laxa autosomal recesivă de tip II (ARCL II) (o altă tulburare de cutis laxa). Unii consideră că WSS este o variantă mai ușoară a ARCL II, dar cauzele genetice ale WSS nu sunt încă cunoscute. Un număr mare de pacienți cu WSS și ARCL II prezintă o pierdere de funcție în subunitatea a2. Aceste mutații în ATP6V0A2 sunt asociate cu biosinteza glicanică defectuoasă și cu o structură defectuoasă a aparatului Golgi. Cu toate acestea, mecanismul exact al modului în care mutațiile din gena ATP6V0A2 conduc la aceste efecte este neclar.

Funcționarea Golgi aberantă și simptomele clinice ale WSSEdit

WSS se caracterizează prin defecte în sistemul de fibre elastice care cuprinde matricea extracelulară a celulelor epidermice. Sistemul de fibre elastice al pielii este format din elastină (care în mod normal nu este glicozilată) și proteine glicozilate (fibulină, fibronectină și colagen). Se speculează că fie glicozilarea anormală și/sau secreția deficitară a proteinelor cauzată de disfuncția ATP6V0A2 duc la WSS. Pompa ATP6V0A2 este foarte bine exprimată în cadrul aparatului Golgi. ATP6V0A2 se găsește în principal în medial-Golgi și trans-Golgi. ATP6V0A2 acidifică medial- și trans-Golgi, astfel încât enzimele rezidente ale acestora (de exemplu, glicozidele și glicoziltransferazele) să funcționeze corect. Prin urmare, mutațiile în gena ATP6V0A2 reduc capacitatea ATP6V0A2 de a produce gradientul de pH necesar pentru aceste enzime de glicozilare, ceea ce are ca rezultat o glicozilare anormală legată de N și O. Deoarece proprietățile fizice ale pielii depind în mare măsură de proteinele structurale ale sistemului de fibre elastice ale celulelor epidermice, glicozilarea anormală poate duce la defecte structurale ale fibrelor elastice și, prin urmare, duce la pielea neelastică observată în WSS. Pacienții WSS pot prezenta, de asemenea, o secreție defectuoasă a unei alte componente ECM a pielii, numită tropoelastină. Procesul de secreție a tropoelastinei din celulă este dependent de pH-ul acid al veziculelor. Se crede că nivelurile crescute ale pH-ului (aciditate mai mică) duc la agregarea prematură (coacervare) a tropoelastinei în interiorul veziculei. Se consideră că procesul de coacervare este esențial pentru asamblarea adecvată a elastinei în ECM. Coacervarea trebuie să aibă loc în afara celulei, în cadrul ECM ( ECM are un mediu mai alcalin decât vezicula) pentru o asamblare adecvată a fibrelor elastice. Cu toate acestea, pompele ATP6V0A2 defecte din veziculă cresc pH-ul lumenal al veziculei, ceea ce duce la o coacervare prematură și la o asamblare defectuoasă a fibrelor elastice. Asamblarea și glicozilarea anormală a proteinelor utilizate pentru fabricarea fibrelor elastice explică fenotipurile țesutului conjunctiv asociate cu ARCL2 și WSS, dar nu explică tulburările de neurodezvoltare sau defectele de creștere ale acestor pacienți (18). Elastina nu este necesară pentru creșterea creierului sau a oaselor. Cu toate acestea, se crede că secreția anormală/deteriorată a proteinelor ECM specifice creierului și oaselor, cauzată de dereglarea acidificării Golgi, este cea care conduce la defectele neuronale și scheletice în ARCL2.

.