În medie, bărbații mor mai devreme decât femeile (1). Deși diferențele dintre factorii de mediu, de stil de viață și de expunere explică, cu siguranță, o parte din mortalitatea mai timpurie a bărbaților, investigațiile genomice recente la nivelul populației sugerează că mutațiile somatice ar putea, de asemenea, să influențeze această speranță de viață generală redusă a bărbaților. În special, un număr tot mai mare de dovezi sugerează că pierderea somatică a cromozomului Y care determină sexul, denumită pierderea mozaicată a Y (LOY), ar putea fi un biomarker important pentru ratele ridicate de mortalitate în rândul bărbaților, poate indirect sau prin intermediul evenimentelor de pe cromozomul Y în sine (2,3). LOY este cea mai frecventă alterare a numărului de copii în leucocitele masculine și se caracterizează printr-un amestec mozaicat de celule normale cu o copie a cromozomului Y și celule mutante cu pierderea întregului cromozom Y (4). LOY detectat în leucocitele periferice a fost asociat în studiile timpurii cu tumorile maligne hematologice (5,6), precum și cu afecțiuni nehematologice, inclusiv tumori solide, boala Alzheimer și boli cardiovasculare (2,7-11). Cu toate acestea, sunt necesare alte studii mai ample pentru a confirma aceste rapoarte.

Deși multe studii observaționale sugerează o legătură între LOY și cancer, precum și alte boli cronice, se cunosc puține lucruri cu privire la mecanismele biologice în care pierderea cromozomului Y în leucocite sau în alte țesuturi ar putea conferi un risc crescut de boală. Cromozomul Y a fost caracterizat ca fiind un pustiu genetic cu multe elemente foarte repetitive care se erodează lent de-a lungul timpului evolutiv (12). În raport cu cromozomul X și cu alți autosomi, cromozomul Y are un recensământ genetic redus, iar majoritatea genelor au fost direct legate de dezvoltarea sexuală sau de spermatogeneză. Determinarea exactă a genelor cromozomului Y care, atunci când sunt șterse, ar putea avea importanță pentru riscul de cancer a apărut ca un domeniu activ de cercetare științifică. În acest număr al revistei, Cáceres et al. (13) încearcă să facă lumină asupra acestei lacune în cunoaștere, investigând reglarea în jos a expresiei genei cromozomului Y ca un potențial predictor al riscului de cancer și ca un posibil mediator al relației dintre LOY și riscul de cancer.

Cáceres et al. (13) au efectuat o investigație integrată care a inclus 371 de bărbați din 47 de țesuturi din datele de expresie a genelor Genotype-Tissue Expression, 12 studii privind cancerul cu expresia tumorală și a țesuturilor normale din The Cancer Genome Atlas (TCGA) și studii independente suplimentare în încercarea de a explica efectele biologice ale reducerii expresiei genei cromozomului Y într-o varietate de țesuturi tumorale și normale. Aceștia au construit o abordare nouă pentru definirea și detectarea a ceea ce ei au numit „extremă” downregulation a expresiei genei cromozomului Y (EDY), folosind date transcriptomice din secvențierea ARN sau microarrays de expresie. În mod specific, autorii au definit EDY ca fiind o scădere globală substanțială a transcripțiilor genei cromozomului Y în raport cu genele autosomale. Aceștia au identificat un efect trans-țesut în care bărbații cu EDY într-un singur țesut erau mai susceptibili de a avea EDY în altul. O analiză a țesuturilor tumorale și normale din 12 situri de cancer TCGA a identificat o asociere între EDY și cancer, atât la nivel global, cât și în toate straturile de vârstă. Analizele suplimentare sugerează o asociere mai puternică între EDY și cancer decât între LOY și cancer, cu EDY mediind aproximativ 49% din asocierea ajustată în funcție de vârstă între LOY și starea de cancer. A existat o concordanță ridicată între EDY și LOY atât în țesutul normal, cât și în cel tumoral, în toate studiile privind cancerul (medie = 87%); cu toate acestea, corelația imperfectă sugerează că corelațiile biologice independente de LOY, cum ar fi numărul de copii EGFR și metilarea în Y, ar putea influența EDY. S-a constatat că EDY este mai frecventă decât LOY în țesuturile care nu sunt bolnave, ceea ce sugerează că măsurarea EDY ar putea avea utilitate în analizele de asociere a bolilor, independent de LOY. De asemenea, în TCGA, EDY a prezentat asocieri mai puternice cu cancerul decât LOY în trei abordări diferite, și anume, meta-analize încrucișate ale cancerului, analize de rețea Bayesiană și analize de mediere. Deoarece EDY explică mai mult din variabilitatea cancerului decât LOY, ar putea exista o relație funcțională în care LOY precede EDY și, prin urmare, EDY ar putea servi ca un intermediar funcțional și măsurabil al relației dintre LOY și cancer. În timp ce a fost observată o asociere între LOY și vârstă, nu a fost observată nicio asociere între EDY și vârstă.

Analizele de transcriere a eșantioanelor tumorale TCGA au identificat gene, cum ar fi DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY și ZFY, care au fost reglementate în mod semnificativ din punct de vedere statistic în toate locurile de cancer și au explicat 89% din variabilitatea EDY. Aceste gene sunt interesante din perspectiva cancerului, deoarece au roluri funcționale în reglarea ciclului celular și au omologi ai cromozomului X care scapă de inactivarea X. Acești omologi X au fost implicați în pierderea funcției pe bază de masculinitate în mai multe tipuri de cancer, sugerând un potențial rol de supresor tumoral al acestor gene atunci când nivelurile de transcripție sunt diminuate.

Cáceres et al. (13) oferă o perspectivă preliminară asupra EDY ca un posibil mediator pentru relația dintre LOY și riscul de cancer și evidențiază genele relevante ale cromozomului Y care ar putea avea o importanță cheie pentru riscul de cancer. Viitoarele investigații funcționale in vitro și in vivo ale acestor gene vor fi esențiale pentru o mai bună înțelegere a rolurilor etiologice potențiale în inițierea cancerului. În plus, sunt necesare studii de urmărire proiectate cu atenție pentru a asigura o relație funcțională directă între EDY și cancer, mai degrabă decât ca asocierea observată să fie posibil determinată de efectele de confuzie ale expunerilor de mediu (de exemplu, fumatul) sau de variantele de susceptibilitate germinală care sunt factori de risc atât pentru EDY, cât și pentru cancer.

EDY este unul dintre numeroasele mecanisme biologice potențiale care ar putea explica funcțional asocierile observate între LOY mozaic și cancer. Dovezile din studiile de asociere la nivelul întregului genom sugerează că mozaicul LOY servește ca un proxy corelat pentru o slabă capacitate moștenită de reparare a daunelor ADN și un control redus al punctului de control al ciclului celular care ar putea duce la un risc crescut de cancer (7,14). În plus, LOY ar putea fi un marker al disfuncției imunitare, astfel încât persoanele cu o supraveghere imunitară deficitară ar putea prezenta un risc crescut de cancer (4). Având în vedere aceste posibilități, Cáceres et al. (13) prezintă dovezi solide pentru EDY ca o nouă și interesantă cale de investigare pentru cercetarea cancerului și sugerează că măsurarea EDY ar putea avea o utilitate suplimentară în determinarea riscului de cancer față de măsurile bazate pe ADN ale LOY mozaic.

.