Microdeleții ale cromozomului Y

În ultimii ani, frecvența ridicată a modificărilor genetice ale cromozomului Y a fost descoperită la pacienții bărbați infertili. Microdelețiile cromozomului Y au fost studiate pe larg datorită recunoașterii faptului că Yq are factori importanți pentru spermatogeneză: regiunea factorului de azoospermie (AZF) din brațul lung de eucromatină al cromozomului Y. Microdelețiile cromozomului Y sunt importante din punct de vedere clinic, deoarece sunt asociate cu infertilitatea masculină severă, iar probabilitatea de succes a tratamentului poate fi determinată de localizarea deleției. Microdelețiile în brațul lung al cromozomului Y (Yq) reprezintă cea mai frecventă cauză genetică moleculară de infertilitate severă, fiind detectate la 10%-15% dintre pacienții azoospermici neobstructivi și la 5%-10% dintre pacienții cu oligozoospermie severă . Deși căile și mecanismele genetice ale afectării spermatogenetice sunt încă în mare parte necunoscute, trei regiuni, denumite „factori azoospermici” (AZFa, b și c de la proximal la distal), au fost identificate pe Yq , dar au fost propuse și clasificări diferite . Loci AZF adăpostesc 14 gene codificatoare de proteine critice pentru spermatogeneză . Fiecare dintre aceste regiuni poate fi ștearsă independent sau în combinație. Cele șase forme clasice de deleții AZF și fenotipul lor corespunzător, în ordinea descrescătoare a severității, includ: AZFabc (SCO), AZFa (SCO), AZFbc (SCO/oprire de maturare), AZFb (oprire de maturare), AZFc (oligospermie severă până la azoospermie) și AZFc parțial (spermatogeneză normală până la azoospermie) . Cea mai frecventă microdeleție implică regiunea AZFc (aproximativ 60%-70% din deleții) și produce pierderea mai multor gene. Pot fi găsite diferite grade de alterări spermatogenetice, dar, în general, majoritatea pacienților cu această alterare au spermatozoizi în ejaculat sau în testicule . Regiunea AZFa se întinde pe 1100 kb și adăpostește două gene codificatoare de proteine: USP9Y și DBY . Gena DBY codifică ARN-elicaza și s-a demonstrat că joacă un rol major în spermatogeneză . Aceste deleții se datorează recombinării intracromosomale între secvențe genetice repetate flancate sau palindromuri . Delețiile complete ale AZFa sunt rare, reprezentând doar 3% din microdelețiile Y. Ele poartă cel mai prost prognostic cu azoospermie la toți bărbații. Histologia demonstrează de obicei SCO, fără rapoarte anterioare care să identifice spermatozoizii cu mTESE. Cu toate acestea, au fost raportate deleții parțiale AZFa; printre aceste cazuri, USP9Y este șters în mod izolat. Fenotipurile clinice au fost azoospermia și oligospermia severă, histologia demonstrând hipospermatogeneza . Regiunea AZFb conține șapte gene codificatoare de proteine despre care s-a demonstrat experimental că sunt implicate în spermatogeneză. Printre acestea se numără EIF1AY, RPS4Y2 și SMCY, situate în eucromatina X-degenerată, și HSFY, XKRY, PRY și RBMY, situate în regiunile ampliconice. Delețiile din regiunea AZFb sunt mari (4,96e6,92 Mbs) , și se crede că se datorează recombinării omoloage (HR) și recombinării neomoloage (NHR), printre alte mecanisme care nu au fost încă descrise . Delețiile AZFb reprezintă 15% din microdelețiile Y. Invariabil, delețiile complete au ca rezultat azoospermia și histologia SCO sau arest de maturare timpurie. Regiunea AZFc se întinde pe 4,5 Mb de eucromatină și conține cinci gene codificatoare de proteine care s-au dovedit a fi implicate în spermatogeneză: BPY2, CDY, DAZ, CSPG4LY și GOLGAZLY . Familia DAZ de patru gene a fost cea mai prolific studiată. Această familie codifică proteine de legare a ARN-ului exprimate exclusiv în celulele germinale și există în secvențe palindromice DAZ1/2 și DAZ3/4. Se crede că delețiile din această regiune se produc prin HR sau NHR. Cel mai frecvent, delețiile au loc prin HR și implică regiunile ampliconice b2/b4, b1/b3, b2/b3 și gr/g, ceea ce duce la deleția mai multor gene, inclusiv a genelor DAZ. NHR este responsabilă de delețiile regiunilor ampliconice P3a, P3b și P3c. Delețiile AZFc sunt cele mai frecvente microdeleții Y, deoarece aceasta este compusă din ampliconi, care sunt deosebit de susceptibile la deleții prin metodele de mai sus . Delețiile AZFc reprezintă 60% din toate microdelețiile Y relevante din punct de vedere clinic . Până la 70% dintre bărbații cu deleții AZFc au spermatozoizi în ejaculat, de obicei < 1 milion de spermatozoizi pe mililitru pentru acești bărbați criptospermici cu deleții AZFc. La bărbații cu azoospermie și deleții AZFc, mTESE poate fi utilizată pentru a recolta spermatozoizi din testicul în 50%-60% din cazuri. Astfel, potențialul de fertilitate este prezent la unii pacienți cu deleții AZFc; cu toate acestea, microdelețiile Y sunt transmise la descendenții de sex masculin. Rapoartele indică faptul că descendenții cu microdeleții Y au de obicei spermatogeneza afectată, deoarece singura lor sursă de gene asociate cromozomului Y este din cromozomul Y parțial șters. În plus, pot apărea combinații de deleții în diferite regiuni AZF. Delețiile combinate AZFb și AZFc combinate sunt cele mai frecvente, deoarece cele două regiuni se suprapun și împart 1,5 Mb . Aceste deleții nu se extind în aceeași măsură proximală ca și delețiile AZFb izolate. În mod specific, gena CDY1 este compusă din două copii; o copie există în regiunea AZFc în timp ce cealaltă se află în zona de suprapunere AZFb . Această combinație de deleții reprezintă aproximativ 13% din microdelețiile Y. Fenotipurile pacienților demonstrează SCO sau stoparea maturării; încercările de recuperare a spermatozoizilor sunt în mod uniform nereușite. În concluzie, microdelețiile Y apar frecvent și sunt indicate în rândul pacienților cu azoospermie și oligospermie severă. Bărbații cu deleții complete AZFa și b nu produc spermatozoizi în experiența noastră, iar recuperarea chirurgicală a spermei cu succes nu a fost descrisă. În plus, delețiile AZFc sunt asociate cu oligospermie severă sau azoospermie la prezentare. Aceste cupluri vor avea probabil nevoie de FIV-ICSI. Delețiile acestor regiuni sunt identificate prin tehnici moleculare, în special PCR, urmând orientări specifice . Analiza microdelețiilor cromozomului Y nu este indicată atunci când concentrația de spermatozoizi este mai mare de 5 milioane/mL . Tehnicile ART permit transmiterea microdelețiilor Yq, iar descendenții masculini ai bărbaților cu această alterare genetică vor fi, prin urmare, și ei purtători ai deleției și vor poseda o afectare a spermatogenezei . Mai mult, microdelețiile Yq ar putea produce un procent mai mare de spermatozoizi cu aneuploidii ale cromozomilor sexuali . Consilierea genetică ar trebui să fie oferită înainte de reproducerea asistată, deoarece microdeleția Y va fi transmisă la descendenții de sex masculin, cu efecte variabile, dar negative asupra spermatogenezei.

.