Abstract

Cu sosirea unei noi generații de anticoagulante orale au fost atenuate sarcinile semnificative asociate cu utilizarea warfarinei atât pentru pacient, cât și pentru sistemul de sănătate. Cu toate acestea, există un deficit în ceea ce privește un agent sau un protocol de inversare a acestor noi anticoagulante în contextul unei hemoragii acute. Cazul nostru, al unei paciente care s-a prezentat la spital cu o hemoragie vaginală în timp ce lua rivaroxaban, evidențiază dificultatea gestionării fără un protocol sau un agent clar pentru inversarea anticoagulării.

1. Introducere

De decenii, pilonul de bază al anticoagulării în ambulatoriu a fost warfarina, un inhibitor al sintezei hepatice a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K . Prescripțiile anuale de warfarină sunt de ordinul zecilor de milioane, aceasta fiind utilizată pentru o multitudine de indicații, inclusiv pentru tratamentul/prevenirea tromboembolismului venos și profilaxia în fibrilația atrială nonvalvulară și înlocuirea valvelor cardiace . Necesită o monitorizare atentă din cauza ferestrei sale terapeutice înguste, a debutului/ decalajului prelungit și a răspunsului variabil, toate acestea trebuind să fie gestionate în contextul mai multor interacțiuni medicamentoase, ceea ce îl face un medicament problematic atât pentru pacient, cât și pentru medic . Odată cu sosirea unei noi generații de anticoagulante orale – inhibitorii direcți ai factorului Xa rivaroxaban (Xarelto) și dabigatran (Pradaxa) și inhibitorul direct de trombină apixaban (Eliquis) – multe dintre aceste sarcini atât pentru pacient, cât și pentru sistemul de sănătate au fost ușurate. Aceste medicamente nu necesită o monitorizare atentă a parametrilor de anticoagulare; au mai puține interacțiuni medicamentoase prin intermediul enzimelor citocromului și nu au restricții alimentare de hrană, ceea ce le face mai convenabile, menținând în același timp o eficacitate egală sau mai bună decât cea a warfarinei . De atunci au obținut aprobarea FDA pentru indicații suplimentare, ceea ce va crește, fără îndoială, numărul de utilizatori în anii următori. Pe măsură ce tot mai mulți medici încep să adopte aceste anticoagulante orale în practica lor, este de așteptat o creștere concomitentă a sechelelor medicamentoase, dintre care cea mai importantă este sângerarea acută. În status quo nu există niciun agent pentru inversarea imediată a noilor anticoagulante orale, iar gestionarea acestor cazuri poate fi dificilă, așa cum s-a expus în cazul pacientei noastre.

2. Prezentarea cazului

O femeie în vârstă de 39 de ani, cu antecedente de tulburare schizoafectivă și embolie pulmonară bilaterală, tratată cu rivaroxaban, s-a prezentat la camera de urgență (ER) cu un istoric de două săptămâni de sângerare vaginală. Ea a susținut oboseală, dispnee și amețeli, în timp ce a asociat sângerarea cu crampe abdominale și dureri lombare. Ea a raportat că nu avea antecedente de sângerări menstruale anormale. Ea a declarat că a fost trecută de la warfarină la rivaroxaban cu aproximativ șase săptămâni în urmă, înregistrările spitalului indicând că trecerea la rivaroxaban 20 mg pe zi a fost făcută din cauza preocupărilor legate de nerespectarea monitorizării warfarinei. Examenul fizic a relevat o tensiune arterială de 122/70 mmHg, o frecvență cardiacă de 70 de bătăi pe minut, o frecvență respiratorie de 18 respirații pe minut, cu o saturație a oxigenului de 99% la aerul din cameră și o temperatură de 36°C. Examenul pelvian a evidențiat sânge proaspăt și cheaguri în bolta vaginală, iar după ce acestea au fost eliminate, a fost identificată o hemoragie de la un os cervical extern închis. Investigațiile de laborator au arătat că hemoglobina ei la prezentare a fost de 6,8 g/dL, cu 4,0 g/dL sub nivelul analizelor de laborator de rutină efectuate cu o lună înainte, numărul de trombocite 266.000/μL, timpul de protrombină 14,1 secunde, timpul de tromboplastină parțială activată 27,2 secunde și INR 1,3.

În Urgențe a fost începută cu fluide intravenoase și i s-au administrat 1.800 de unități de concentrat de complex de protrombină activat intravenos (PCC) conform protocolului de Urgențe pentru a încerca inversarea anticoagulării. La internare a fost consultată hematologia și au fost urmate recomandările acestora de a menține rivaroxabanul, de a transfuza două unități de concentrat de globule roșii și de a întrerupe tratamentul cu PCC, din cauza riscului crescut de tromboză. Pe parcursul zilei următoare, pacienta a continuat să sângereze, hemoglobina scăzând de la 8,3 g/dL după transfuzia inițială la 5,7 g/dL, iar încercările de a opri sângerarea cu 2,5 mg de estrogen conjugat intravenos, recomandate de ginecologie, nu au avut succes. În a treia zi de la internare, pacienta a primit încă 4 unități de concentrat de globule roșii, cu îmbunătățirea hemoglobinei la 8,3 g/dL. În mod notabil, studiile de coagulare repetate au evidențiat un timp de protrombină de 14,6 secunde, un timp de tromboplastină parțială activată de 21,5 secunde și un INR de 1,3 (tabelul 1). Ginecologia a încercat tamponarea cu balon, care nu a reușit, de asemenea, să inducă încetarea sângerării. După ce s-a discutat despre implicațiile asupra fertilității sale, pacienta a fost de acord cu o dilatare și chiuretaj cu ablație endometrială a doua zi, ceea ce a dus la încetarea sângerării și la stabilizarea hemoglobinei la 9,5 g/dl după ce a fost transfuzată o unitate suplimentară de concentrat de globule roșii. A fost externată pe fondaparinux cu urmărire hematologică.

3. Discuție

În rezumat, pacienta noastră cu antecedente de embolii pulmonare neprovocate, tratată cu rivaroxaban, a prezentat o sângerare endometrială care a necesitat încercări de încetare a sângerării, inclusiv compresie mecanică nereușită și PCC, necesitând în cele din urmă ablația endometrială. Cauza care a declanșat sângerarea endometrială a fost probabil o anomalie anatomică subiacentă care a fost provocată de utilizarea rivaroxabanului, deoarece nu există rapoarte care să ateste că sângerarea endometrială este un efect secundar specific al medicamentului. Cazul ei a fost complicat și mai mult de preocuparea legată de dozarea adecvată a medicamentelor, deoarece pacienta a furnizat rapoarte diferite medicilor cu privire la frecvența cu care lua pastilele, informându-i pe unii că le lua o dată pe zi și raportându-le altora că le lua de două ori pe zi, ceea ce ar fi putut duce la niveluri supraterapeutice de anticoagulare.

Managementul acut al unei sângerări în timpul tratamentului cu rivaroxaban este o provocare pentru orice medic. În cazul nostru, pacientului i s-a administrat PCC pe baza protocolului de urgență al spitalului. Acesta a fost conceput pe baza unui studiu care a raportat eficacitatea PCC pentru a inversa efectul anticoagulant al rivaroxabanului . De la publicare, acest studiu a fost întâmpinat cu un oarecare scepticism în ceea ce privește faptul că PCC este un antidot pentru inversare. În primul rând, acesta a fost efectuat la subiecți sănătoși care nu sângerau și a utilizat potențialul trombinei endogene și timpii de protrombină pentru a evalua reversibilitatea, ambele fiind metode suboptime de monitorizare a rivaroxabanului . Sensibilitatea timpului de protrombină variază în funcție de reactivul utilizat și nu există o conversie standardizată de utilizat între laboratoare și instituții . Mai mult, s-a demonstrat în modelele animale că o îmbunătățire a acestor studii de coagulare nu a fost întotdeauna corelată cu o reducere a sângerărilor clinice și că îmbunătățirea observată în parametrii de laborator nu a fost întotdeauna susținută . Disponibilitatea și costul său sunt preocupări prohibitive suplimentare care limitează utilizarea sa pe scară largă .

În plus, relevant pentru cazul nostru, utilizarea PCC este, de asemenea, asociată cu un risc crescut de complicații trombotice, cum ar fi tromboembolismul venos, coagularea intravasculară diseminată, tromboza microvasculară și infarctul miocardic, care a fost o preocupare semnificativă având în vedere istoricul pacientului nostru de embolii pulmonare neprovocate subiacente. În lipsa unui bilanț pentru o potențială trombofilie subiacentă, utilizarea PCC ar fi putut crește riscul pentru oricare dintre aceste ramificații. Această îngrijorare a fost împărtășită de consultanții în hematologie, care au considerat că riscul unei sarcini suplimentare de formare a cheagurilor pentru pacientă nu justifică continuarea tratamentului cu PCC început la Urgențe. Acest risc de tromboză trebuie abordat de la caz la caz, în funcție de indicația pentru anticoagulare. De exemplu, poate exista un prag diferit pentru îngrijorarea clinicianului în cazul unui pacient aflat sub anticoagulare pentru fibrilație atrială nonvalvulară față de un pacient cu o stare hipercoagulabilă subiacentă care este tratat pentru o tromboembolism venos. Utilizarea PCC pentru o hemoragie majoră rămâne un subiect de dezbatere și, în prezent, nu a obținut aprobarea FDA ca agent de inversare acută.

În schimb, hemoragia cu warfarină este gestionată cu un protocol clar de inversare de urgență bazat pe INR, ca urmare a unei cercetări extinse asupra acestei complicații . Se utilizează terapii care variază de la doze de menținere a warfarinei, înlocuirea vitaminei K, plasmă proaspătă congelată (FFP) sau PCC în funcție de INR și de contextul clinic. Studiile recente care utilizează modalitățile actuale de inversare pentru rivaroxaban nu au dat rezultate promițătoare. Intervenții precum FFP și factorul VII activat recombinant au fost studiate și s-au dovedit a fi ineficiente . Cantitatea de factori de coagulare din PFC este relativ minusculă – o doză de PCC are cantitatea de factori de coagulare care se găsește în 8-16 unități de PFC – și decongelarea și transfuzia unor volume atât de mari ar fi nepractică într-un context acut. Prin urmare, terapiile actuale presupun un tratament de susținere, inclusiv transfuzii de globule roșii și compresie mecanică locală pentru sângerările minore. Datorită timpului său de înjumătățire mai scurt, 9-13 ore pentru rivaroxaban față de 20-60 de ore pentru warfarină, păstrarea medicamentului va fi probabil suficientă pentru astfel de cazuri. Intervenția chirurgicală în funcție de cauză și gravitate ar trebui, de asemenea, luată în considerare, în special în cazul hemoragiilor majore.

Tentativele de dezvoltare a unui factor Xa recombinant, care ar permite o inversare imediată prin furnizarea unui situs de legare competitiv pentru inhibitorul Xa și ar permite o progresie normală prin cascada coagulării, sunt în curs de desfășurare și ar oferi probabil o soluție idilică . Până atunci, sunt justificate investigații suplimentare privind utilitatea PCC la pacienții cu sângerare activă care primesc rivaroxaban. Utilizarea sa trebuie să fie analizată temeinic, de la caz la caz, pentru a cântări riscurile cunoscute și beneficiile potențiale. Având în vedere numărul tot mai mare de pacienți care utilizează aceste noi anticoagulante orale, frecvența sângerărilor acute similare cu cazul nostru întâlnite de medici va continua să crească, iar dezvoltarea unui medicament și a unui protocol pentru inversarea imediată este de o importanță capitală pentru a preveni morbiditatea și mortalitatea asociate cu noile sângerări induse de anticoagulante orale.

Conflict de interese

Niciunul dintre autori nu are niciun conflict de interese de dezvăluit.

.