Patogenie

Deși cauza WG rămâne neclară, mai multe linii de investigație diferite au început să sondeze mecanismele care pot juca un rol în această boală și să ofere posibile domenii de intervenție terapeutică în viitor.

În ultimii 15 ani, tot mai multe dovezi circumstanțiale susțin ideea că ANCA poate intensifica evenimentele imunoinflamatorii care contribuie la WG și la tulburarea înrudită, poliangeita microscopică. Deși majoritatea pacienților cu WG care fac ANCA au anticorpi cu specificitate pentru proteinaza-3 (PR-3),40-42 nu toți pacienții sunt ANCA pozitivi. Într-un studiu realizat de Hauschild et al40 au fost testate peste 23 700 de probe de ser de la peste 13 600 de pacienți, dintre care 445 aveau WG. La acei indivizi care au avut WG limitat fără prezența glomerulonefritei, ANCA a fost pozitiv la 55%. Cu toate acestea, la cei cu boală care includea glomerulonefrită, ANCA a fost prezent la 88%. Se pare că, cu cât boala este mai severă, inclusiv cu prezența glomerulonefritei, cu atât este mai probabil ca testul ANCA să fie pozitiv. Ceea ce este important din acest studiu și din multe altele este faptul că ANCA nu este prezent în mod universal la toți pacienții cu WG. Încercările de identificare a complexelor imune care conțin anticorpi împotriva PR-3 și complementului în țesuturile afectate au fost, în general, lipsite de rezultate. Astfel, exceptând limitările în ceea ce privește sensibilitatea testelor, absența ANCA la o minoritate semnificativă de pacienți cu boală activă ar indica faptul că, dacă are un rol, acesta nu este un rol esențial. Cu toate acestea, o mare cantitate de date indică faptul că ANCA, de obicei cu specificitate pentru PR-3 și ocazional pentru mieloperoxidază (MPO), poate contribui la activarea și lezarea vaselor de sânge.

Nutrofilele activate exprimă o varietate de antigene citoplasmatice pe suprafața lor celulară, dintre care multe sunt enzime.43-45 Legarea anticorpilor la proteinaza-3 afișată, MPO și la o varietate de alte enzime citoplasmatice neutrofile sporește activarea neutrofilelor, degranularea și producția de superoxid. Enzimele citoplasmatice ale neutrofilelor se pot lega, de asemenea, de celulele endoteliale, unde pot produce leziuni în mod direct, precum și intensificarea activării celulelor endoteliale.4647 În studiile in vitro, legarea anti-PR-3 de celulele endoteliale are ca rezultat creșterea producției de IL-8 de către celulele endoteliale, un agent chemotactic extrem de puternic al neutrofilelor.48 Concomitent cu aceste evenimente, celulele endoteliale expuse la anti-PR-3 cresc, de asemenea, în mod secvențial, producția de IL-1α și de factor tisular, principalul inițiator al cascadei de coagulare.49 Monocitele, ca și neutrofilele, produc de asemenea PR-3 și, atunci când sunt activate și expuse la anti-PR-3, vor crește semnificativ producția de IL-8, pregătind și mai mult terenul pentru o chemotaxie sporită a neutrofilelor.50 Dacă celulele endoteliale ar fi capabile să producă și să exprime PR-3, ar urma o intensificare suplimentară a leziunilor vasculare. În timp ce unii cercetători au demonstrat producția de PR-3 de către celulele endoteliale, alții nu au făcut-o, iar constatările contradictorii reprezintă un subiect de controversă considerabilă.51-54 Efectele ANCA care conduc la intensificarea activării neutrofilelor și a celulelor endoteliale și a leziunilor sunt rezumate în figura 5. Pe scurt, aceste date reprezintă dovezi circumstanțiale puternice pentru a sugera un rol al ANCA în patogeneza WG și a poliangeitei microscopice. Deși aceste observații demonstrează potențialul ANCA de a spori leziunile vasculare, ele nu explică selectivitatea organelor. Ipotezele bazate pe ANCA ar fi mai intrigante dacă s-ar putea demonstra că studiile care au inclus organe afectate preferențial în WG, cum ar fi căile respiratorii și rinichii, oferă un mediu care favorizează leziunile mediate de ANCA.

Rolul potențial al infecției în inițierea și promovarea dezvoltării WG rămâne un domeniu de interes intens. Pacienții cu WG și alte vasculite se prezintă adesea cu caracteristici clinice care sugerează o boală infecțioasă. În cazul WG este de remarcat în mod special faptul că căile respiratorii sunt aproape întotdeauna implicate inițial. Studiile de lavaj bronhoalveolar au inclus pacienți cu boală recent diagnosticată și cei care au suferit o reactivare a bolii, precum și persoane aflate în remisiune. Chiar și în acele cazuri în care caracteristicile clinice ale bolii active a căilor respiratorii nu sunt prezente, pacienții prezintă, în general, alveolită neutrofilică la debutul bolii și la reactivarea bolii.55-57 S-a sugerat că stimularea căilor respiratorii, care produce un răspuns neutrofilic într-o gazdă susceptibilă din punct de vedere imunologic, poate declanșa evenimente sistemice pe care le recunoaștem ca fiind WG. Până în prezent, studiile histopatologice ale probelor de biopsie a căilor respiratorii – inclusiv colorații speciale pentru microorganisme și culturi pentru bacterii, micobacterii, ciuperci, micoplasme și virusuri respiratorii – nu au reușit să evidențieze un agent infecțios cauzal. Cu toate acestea, majoritatea încercărilor au folosit tehnici de laborator convenționale. Tehnici moleculare mai sofisticate, inclusiv reacția în lanț a polimerazei (PCR), au identificat agenți infecțioși în alte boli în care cerințele de cultură au fost neobișnuit de fastidioase, iar colorațiile speciale ale țesuturilor au fost insuficient de sensibile.

Continuarea căutării unei etiologii infecțioase ar trebui încurajată din mai multe motive. Se știe că mai multe infecții sunt asociate cu anumite tipuri de vasculită. Boala Marek, o formă accelerată de ateroscleroză și inflamație vasculară, este datorată unui virus herpetic aviar de pui. Boala poate devasta efective întregi de animale și poate fi prevenită prin imunizare.58 La om, a fost raportată apariția vasculitei în asociere cu hepatita B, hepatita C, virusul Epstein-Barr, parvo-B19 și infecțiile cu HIV. Cu toate acestea, majoritatea pacienților care suferă de aceste infecții dezvoltă o varietate de probleme clinice, doar <1% dintre persoanele infectate dezvoltând vasculită. Această observație ar sugera o anomalie unică a gazdei care duce la această formă specială de exprimare a bolii. Mai multe studii pe animale au susținut această ipoteză. De exemplu, o varietate de șoareci cu defecte imunologice, cu un aspect exterior de normalitate, vor dezvolta vasculită în urma infecțiilor cu virusul herpetic gamma. Vasculita la aceste animale este deosebit de evidentă în cazul deficiențelor genetice pentru interferonul gama sau pentru receptorul interferonului gama.5960

Cei care au sugerat că o infecție persistentă ca stimulent pentru vasculită nu este sustenabilă deoarece, în cele mai multe cazuri, terapiile imunosupresoare sunt salvatoare și pacienții nu mor din cauza unei infecții copleșitoare. Cu toate acestea, pacienții cu vasculită asociată hepatitei B sau hepatitei C se ameliorează adesea substanțial cu terapia imunosupresoare, în timp ce încărcătura lor virală crește. Un scenariu similar este bine documentat în cazul nurcilor infectate cu virusul bolii Aleutian. Diferite tulpini de virusuri produc o boală de severitate diferită și, deși toate nurcile sunt susceptibile, nurcile aleutiene sunt deosebit de sensibile la infecție. Animalele infectate produc complexe imune circulante și dezvoltă o formă letală de vasculită care poate fi prevenită prin tratament cu ciclofosfamidă, deși viremia persistă.6162

Aceste modele animale în care vasculita și infecția apar împreună prezintă asemănări cu vasculita la om. Afectarea organelor și a vaselor este de obicei neuniformă, cu numeroase zone de „leziuni sărite”. Nu toate organismele produc același model de vasculită. În modelul de șoarece cu infecție cu virusul herpetic gamma, boala apare în primul rând în arterele mari, cum ar fi aorta și ramurile sale principale, în timp ce la nurca Aleutine leziunile bolii se găsesc în primul rând în vasele de dimensiuni mici și medii. Este posibil ca proprietățile unice ale agenților infecțioși – cum ar fi afinitățile pentru anumite substraturi tisulare, proprietățile focale ale țesuturilor, caracteristicile hemodinamice ale unui organ și răspunsul imunitar unic al diferitelor situsuri – să fie importante în „țintirea” organului de vasculită. Studii recente la om sugerează că infecția cu Chlamydia pneumoniae sau citomegalovirus poate spori componenta inflamatorie a aterosclerozei. S-ar putea ca aceste organisme să conducă, de asemenea, la un răspuns inflamator sporit la o gazdă cu deficiențe imunologice, similar scenariului recunoscut la animale? Speranța noastră este că se va descoperi că cel puțin unele dintre afecțiunile vasculitice idiopatice vor avea o etiologie infecțioasă și, prin urmare, potențialul unei terapii curative.

O altă zonă de investigație s-a axat pe încercarea de a înțelege mecanismele care stau la baza dezvoltării granuloamelor în WG. În alte boli, s-a constatat că inflamația granulomatoasă este un proces mediat de celule T CD4+ sensibilizate care produc citokine Th1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α). Prezența unei inflamații similare în WG ridică întrebarea dacă leziunile tisulare și vasculita pot fi mediate de un răspuns imunitar Th1 aberant. Sprijinul pentru acest mecanism a venit din mai multe linii de cercetare. Anomalii atât cantitative, cât și calitative în producția de citokine au fost descrise în WG și în sindroamele vasculitice înrudite. La pacienții cu WG au fost raportate niveluri serice crescute de IL-1, IL-2, IL-6 și TNF-α6364 și o producție crescută de TNF-α de către celulele mononucleare circulante65 . Studii mai recente s-au axat pe producția de citokine proinflamatorii în leziunile vasculitice active in situ. S-a constatat o producție crescută de IL-1 și TNF-α în glomerulii renali ai pacienților cu WG și glomerulonefrită activă, utilizând reacția în lanț a polimerazei de transcripție inversă (RT-PCR), hibridizare in situ și tehnici imunohistochimice.66 Folosind o abordare similară, Weyand și colaboratorii67 au găsit ARNm pentru IL-1, TNF-α, IL-6, IL-2, IFN-γ și TGF-β în secțiuni de artere temporale de la pacienți cu arterită cu celule gigante, un alt sindrom de vasculită granulomatoasă. În studii paralele ale arterelor temporale histologic normale de la pacienți cu polimialgia reumatică, a fost detectat ARNm pentru IL-1, TNF-α, IL-6 și IL-2, dar probele de țesut nu conțineau secvențe de IFN-γ, ceea ce sugerează că IFN-γ ar putea fi implicat în evoluția spre arterita manifestă.

Datele recente ale lui Ludviksson și colab. au furnizat cele mai convingătoare dovezi de până acum că celulele T asociate cu inflamația granulomatoasă a WG sunt înclinate spre un model de citokine Th1.68 Studiile asupra limfocitelor din sângele periferic la pacienții cu WG activă au arătat că celulele T CD4+ au produs niveluri de 10-20 de ori mai mari de IFN-γ și semnificativ mai mult TNF-α decât celulele T CD4+ de la controalele normale. În schimb, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește nivelul citokinelor asociate Th2 (IL-4, IL-5 sau IL-10) produse de celulele T de la pacienții cu WG în comparație cu subiecții de control. Constatarea că leziunile WG sunt asociate cu celule T înclinate spre diferențierea celulelor Th1 implică o anomalie în reglarea IL-12, principalul inductor al celulelor T care produc IFN-γ. Deși cele mai ridicate niveluri de producție de IL-12 au fost obținute cu monocitele de la pacienții cu boală activă, Ludvikssonet al au observat că monocitele de la pacienții cu boală inactivă au produs, de asemenea, cantități crescute de IL-12.68 Acest lucru sugerează că creșterea producției de IL-12 nu este un efect secundar al procesului inflamator, ci, mai degrabă, o caracteristică primară a WG.

Pe baza acestor observații, s-a emis ipoteza că expunerea pacienților cu WG la insulte de mediu (cum ar fi infecțiile) și/sau autoantigene induce un răspuns macrofagial excesiv de IL-12 care duce la o producție dezechilibrată de citokine Th1. O astfel de producție aberantă de TNF-α și INF-γ ar putea iniția și perpetua leziunea vasculară inflamatorie granulomatoasă care caracterizează WG. Acest proces poate fi influențat în continuare de ANCA, care poate spori activarea neutrofilelor, a celulelor endoteliale și a monocitelor. Cu toate acestea, după cum s-a menționat anterior, deoarece o minoritate semnificativă de pacienți cu WG sunt ANCA negativi, un rol esențial pentru ANCA în acest proces nu este probabil. Aceste constatări au implicații potențial importante pentru tratamentul WG. În special, ele sugerează că abordările care reduc calea Th1 și producția de IL-12 pot opri inflamația. Acest lucru este susținut de constatarea că adăugarea de IL-10 exogenă determină o blocare dependentă de doză a producției de INF-γ de către celulele mononucleare din sângele periferic de la pacienții cu WG activ.68

.