În primul rând, echipa editorială vă urează bun venit la tema de cercetare specifică „WW Domain Proteins in Signaling, Cancer Growth, Neural Diseases, and Metabolic Disorders”.” Apreciem munca asiduă și contribuțiile remarcabile ale tuturor autorilor. Domeniul WW este bine cunoscut pentru participarea sa la medierea interacțiunilor proteină-proteină, în special pentru rolul său în retransmiterea multor cascade de semnalizare. Domeniile WW mediază aceste interacțiuni prin recunoașterea motivelor peptidice bogate în prolină și a situsurilor fosforilate de serină/treonină-prolină. Aceștia se regăsesc în multe proteine structurale și de semnalizare diferite care sunt necesare într-o varietate de procese celulare. În analiza noastră recentă a proteomului uman, există cel puțin 52 de proteine care conțin domeniul WW și peste 10 000 în rândul tuturor speciilor care joacă diverse roluri în procese celulare vitale (1). Dereglarea cascadelor de semnalizare mediate de domeniul WW perturbă fiziologia normală și duce la apariția unor stări de boală. Într-adevăr, proteinele din domeniul WW și complexele partenere de legare ale acestora au fost implicate în principalele boli umane, inclusiv cancerul, bolile neuronale și tulburările metabolice. De exemplu, proteinele din domeniul WW YAP și TAZ din calea Hippo participă la reglarea menținerii stemului celular, a homeostaziei tisulare și a tumorigenezei, devenind astfel ținte pentru noi diagnostice și terapeutice (Chen et al.). În mod important, gena supresoare de tumori WWOX a fost recunoscută recent ca fiind unul dintre cei cinci noi factori de risc în boala Alzheimer (2).

Cu toate acestea, înțelegerea noastră și cunoștințele fundamentale despre întreaga familie de proteine din domeniul WW sunt foarte limitate. Acest lucru ne-a determinat să propunem revistelor Frontiers un număr tematic specific care să discute cunoștințele recente și progresele înregistrate cu privire la proteinele din domeniul WW în fiziologie și boli. Anterior, am lansat un număr tematic privind supresorul tumoral WWOX (WW domain-containing oxidoreductase) care a fost publicat în Experimental Biology and Medicine în 2015. În ultimii ani, apelurile de trezire din partea părinților pacienților nou-născuți cu deficit de WWOX ne-au împins să propunem acest număr specific. Acești micuți îngerași nefericiți suferă de boli neuronale grave care, din păcate, nu au încă un tratament. Eforturile noastre, pe care le dedicăm pacienților cu WWOX și părinților lor, au ca scop îmbogățirea discuțiilor noastre despre acest subiect important și găsirea de noi locuri de întâlnire pentru a ajuta la combaterea bolilor asociate.

Ce este nou? Vom prezenta articole în domeniul căilor de semnal reglementate de domeniul WW, iar apoi vom prezenta articole care se ocupă de WWOX în fiziologie și boli. În primul rând, Koganti et al. au trecut în revistă proteinele inhibitoare din familia Smurf pentru căile de semnalizare a proteinei morfogenetice osoase (BMP) și a factorului de creștere transformant beta (TGF-β) și au abordat rolurile lor cruciale în progresia cancerului. În calitate de C2-WW-HECT E3 ligază, Smurf1 este o proteină oncogenă, în timp ce Smurf2 acționează ca o proteină supresoare de tumori și oncogenă. Funcția oncogenă a lui Smurf2 se datorează stabilizării lui KRAS, EGFP și creșterii căii Wnt/β-catenin. Sunt descrise, de asemenea, proteinele Smurf în migrația celulelor canceroase, metastazele și autofagia. În continuare, într-o cale înrudită, Chen et al. au trecut în revistă caracteristica omniprezentă a căii semnalului Hippo pentru dezvoltarea organelor, cu accent special pe proteinele YAP și TAD din domeniul WW. Dereglarea căii semnalului Hippo duce la dezvoltarea de organe și la progresul cancerului (Chen et al.). În contexte fiziologice, YAP și TAZ orchestrează dezvoltarea embrionară, creșterea organelor, regenerarea țesuturilor, pluripotența celulelor stem și tumorigeneza. Chen et al. au abordat rolul crucial al YAP/TAZ în echilibrarea nișelor de celule stem, care este important pentru dezvoltarea normală, precum și pentru progresia cancerului. Cercetările susținute de WWOX arată, de asemenea, că această proteină poate supraveghea calea de semnalizare Hippo din amonte prin interacțiunea cu proteinele din căile TGF-β, hialuronidaza Hyal-2 și Wnt/β-catenin (Chen et al.). În sprijinul acestei noțiuni, un studiu recent a raportat că reglarea în jos a WWOX are ca rezultat rezistența la tamoxifen în cancerul de sân din cauza inactivării semnalizării Hippo (3). Lee și Liou au descris structura și natura funcțională a Pin1. În calitate de familie a peptidil-proil cis-trans izomerazei (PPIază), Pin1 catalizează izomerizarea cis/trans a reziduului de prolină din motivele fosforilate Serină/Treonină-Prolină (S/T-P) ale substraturilor. Domeniul WW al Pin1 se leagă în mod preferențial de numeroși substraturi proteice care posedă configurația trans a motivului S/T-P fosforilat, care sunt necesare în evenimente celulare precum ciclul celular, transcripția, deteriorarea ADN și apoptoza. PPIază catalizează izomerizarea cis la trans, în timp ce aceasta poate împiedica domeniul WW în legarea substraturilor.

În ceea ce privește domeniul WWOX, Jamous și Salah au analizat rolul WWOX și al altor proteine din domeniul WW în tumorigeneza cancerului de sân. În mod similar, Pospiech et al. au descris istoricul cercetării WWOX și asocierea cu progresia cancerului de sân. Tanna și Aqeilan au discutat despre utilizarea modelelor animale pentru a evalua in vivo funcțiile WWOX. Recenzia acoperă modelele de rozătoare, pești și muște. Sunt discutate defectele în ceea ce privește întârzierea creșterii, metabolismul, reproducerea, sistemul neuronal și moartea timpurie. Saigo et al. au trecut în revistă proteinele inhibitoare pentru WWOX, în special cu TMEM207. Domeniul WW al WWOX se leagă de motivul PPxY din TMEM207. A fost discutată contribuția TMEM207 la patogeneza cancerului. Hussain et al. au utilizat abordări experimentale și au identificat proteinele care se leagă de WWOX. Interactorii WWOX sunt asociați cu căile metabolice de descompunere a proteinelor, carbohidraților și lipidelor. În sprijinul rolului WWOX în menținerea stabilității ADN-ului, McBride et al. au raportat că deleția Wwox în celulele B de șoarece duce la dezvoltarea instabilității genomice, a transformării neoplazice și a gammopatiilor monoclonale. În timp ce pierderea WWOX la nou-născuți duce la boli neuronale grave și la moarte timpurie, Liu et al. au trecut în revistă cascada de agregare proteică indusă de downreglementarea WWOX care provoacă neurodegenerare. În plus, este discutată comutarea fosforilării WWOX la Tyr33 pentru răspunsul anticancer la Ser14 pentru progresia bolii (de exemplu, cancer și AD). Suprimarea fosforilării Ser14 de către o peptidă cu deget de zinc Zfra blochează creșterea cancerului și restabilește pierderea memoriei la șoareci (4, 5).

În cele din urmă, ce este urgent pentru acest domeniu? Ar fi de mare importanță să avem un tratament pentru pacienții nou-născuți care suferă de boli neuronale grave din cauza deficienței WWOX și să oferim o încetare completă a progresiei severe a neurodegenerării la pacienții cu AD. De exemplu, un medicament eficient pentru diminuarea convulsiilor la pacienții nou-născuți ar fi foarte benefic pentru aceștia. Rezultatele preliminare ale tratamentului clinic arată că, în ciuda mutațiilor, transcrierea forțată a genei WWOX pare a fi o abordare fezabilă pentru a diminua simptomele convulsiilor la pacienții cu neurodegenerare (comunicări personale cu Dr. D. S. Lin de la Universitatea de Medicină din Taipei). Mai mult, blocarea downreglementării WWOX la indivizii de vârstă mijlocie ar putea probabil să prevină dezvoltarea AD.

În concluzie, este realizabil să se conceapă o terapie țintită de WWOX. Semnalul spectroscopiei Raman amplificat prin împrăștiere Raman îmbunătățită de suprafață (SERS) poate fi utilizat pentru detectarea și vizualizarea specimenelor biologice in vitro sau in vivo. Un succes recent a utilizat anticorpul EGFR pentru a proiecta etichete Raman pentru a ținti EGFR amplificat în celulele de glioblastom (6). În aceeași măsură, etichetele Raman pot fi concepute pentru a identifica expresia WWOX și fosforilarea acesteia în neuronii normali și în celulele de glioblastom din creier, facilitând astfel imagistica, diagnosticarea și tratamentul. Cu toate acestea, există dificultăți preconizate în ceea ce privește imagistica cerebrală pentru pacienți, ceea ce necesită inovații tehnice suplimentare. Moleculele mici, cum ar fi substanțele chimice sintetice sau peptidele, pot sprijini direct tratarea pacienților în clinici, odată ce sunt validate din punct de vedere funcțional și aprobate pentru utilizare clinică. Peptidele Zfra pot fi utilizate ca opțiuni terapeutice și strategii pentru a viza cancerul și bolile neuronale asociate cu deficiența WWOX (4, 5).

Contribuții ale autorilor

N-SC a inițiat scrierea manuscrisului original, a revizuit, a corectat, a citit, a discutat cu coautorii și a finalizat manuscrisul. RL și C-IS au citit, revizuit și corectat manuscrisul. RA a contribuit parțial la scrierea, a revizuit și a corectat manuscrisul.

Finanțare

Sprijiniri pentru această lucrare: (1) Laboratorul N-SC a fost sprijinit de Ministerul Științei și Tehnologiei, Taiwan (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 și 107-2320-B-006-005) și de Institutul Național de Cercetare în domeniul Sănătății (NHRI-EX107-10734NI). (2) Laboratorul RL este sprijinit de grantul Canadian Institutes of Health Research (PJT-148657). (3) Laboratorul C-IS susținut de Ministerul Științei și Tehnologiei, Taiwan (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) Laboratorul RA susținut de Consiliul European de Cercetare (ERC)-Consolidator Grant în cadrul programului de cercetare și inovare Orizont 2020 al Uniunii Europene (acord de grant nr. 682118) și de Fundația de Știință din Israel (acord de grant nr. 1574/15).

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

.