Walker s-a născut în Greenville County, Carolina de Sud, și a fost orb din naștere. Și-a petrecut cea mai mare parte a vieții în Greenville și în împrejurimi. A lucrat ca muzician ambulant și a petrecut timp cu Gary Davis în 1912/13. Din 1923 a fost condus ocazional de Josh White, și mai târziu de Sam Brooks, care era vărul lui Walker.

La 6 decembrie 1930, Walker a înregistrat pentru Columbia Records în Atlanta, Georgia. Această sesiune a produs singurele sale titluri cunoscute, inclusiv „South Carolina Rag”, înregistrat mai târziu de John Jackson. Walker a cântat într-un stil excepțional de rapid, iar „vocea sa clară, de menestrel, i-a completat liniile de chitară delicate, dar puternic structurate”. S-a specializat în a cânta în cheia de Do.

Blind Willie Walker a murit în Greenville în 1933, la vârsta de aproximativ 36 de ani, din cauza sifilisului congenital, care ar fi putut fi motivul orbirii sale. Pe certificatul său de deces a fost trecut ca fiind muzician profesionist.

Compozițiile „Make Believe Stunt” și „Cincinnati Flow Rag” („Slow Drag”), făcute celebre de reverendul Gary Davis, au fost atribuite lui Walker, care l-a învățat pe Davis să cânte la chitară.

.