Infecțiile parazitare au fost în mod notoriu dificil de tratat și, ca atare, au devenit o amenințare la adresa sănătății publice în multe părți ale lumii. Una dintre aceste infecții, numită boala Chagas, a fost inițial limitată la anumite părți ale Americii Latine și ale Americii de Sud; cu toate acestea, călătoriile la nivel mondial au răspândit boala, care este acum endemică în aproximativ 20 de țări și care începe să invadeze granițele SUA. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) estimează că între 10 și 13 milioane de persoane sunt infectate cronic, aproximativ 90 de milioane de persoane sunt expuse riscului de infecție și aproape 21.000 de persoane mor în fiecare an din această cauză, ceea ce face ca un tratament eficient să fie o necesitate.

Acum, cercetătorii de la Unitatea de descoperire computațională avansată a medicamentelor de la Tokyo Tech și de la Școala de Medicină Tropicală și Sănătate Globală de la Universitatea Nagasaki tocmai au stabilit o abordare integrată multimodală pentru a dezvolta potențiale noi terapii anti-Chagas prin combinarea principiilor de proiectare a medicamentelor bazate pe structura 3D cu metode de testare in vitro și cristalografie cu raze X. Această abordare restrânge mai eficient gama de potențiale medicamente candidate. Rezultatele noului studiu au fost publicate astăzi în Scientific Reports într-un articol intitulat „In Silico, In Vitro, X-Ray Crystallography, and Integrated Strategies for Discovering Spermidine Synthase Inhibitors for Chagas Disease.”

Boala Chagas este cauzată de parazitul Trypanosoma cruzi și este transmisă la om prin intermediul insectelor triatomine care sug sângele și care sunt denumite în mod obișnuit „insecte sărutătoare” sau „insecte vampir”. Tratamentele actuale pentru această boală sunt în mare măsură eficiente în prima fază (acută) a infecției, dar au o eficacitate semnificativ diminuată în faza următoare (cronică) a bolii Chagas. Mai mult, aceste medicamente, care au fost dezvoltate în anii 1960, sunt asociate cu efecte adverse severe.

Insecta Triatominae, cunoscută și sub numele de gândaci conenoși, gândaci sărutători, gândaci asasini sau gândaci vampir, este purtătoare a parazitului T. cruzi.

În studiul actual, cercetătorii au folosit screening-ul virtual realizat de TSUBAME de la Tokyo Tech, unul dintre cele mai bune supercomputere de mare anvergură din lume. Aceștia au selectat proteina lor țintă, spermidina-sintetaza T. cruzi (SpdSyn), pe baza unor caracteristici structurale specifice și a unor proprietăți care indică importanța acesteia pentru supraviețuirea la o altă specie de Trypanosoma. În cazul în care proteina este necesară pentru supraviețuirea unei specii, inhibarea acelei proteine ar putea fi un potențial mecanism de acțiune pentru un medicament cu activitate împotriva parazitului care provoacă boala Chagas.

„Pentru a dezvolta un nou medicament anti-Chagas, am analizat virtual 4,8 milioane de molecule mici împotriva spermidin-sintetazei (SpdSyn) ca proteină-țintă folosind supercomputerul nostru ‘TSUBAME2.5’ și am efectuat teste enzimatice in vitro pentru a determina valorile concentrației inhibitoare semimaximale”, au scris autorii. „Am identificat patru compuși de succes care inhibă T. cruzi SpdSyn (TcSpdSyn) prin screening in silico și in vitro. De asemenea, am determinat structura complexului complex TcSpdSyn-compus de succes prin cristalografie cu raze X, care arată că compusul de succes se leagă de situsul de legare a putrezinei și interacționează cu Asp171 printr-o punte de sare.”

Echipa de cercetare s-a concentrat pe SpdSyn ca proteină țintă, așa cum provine din sistemul web intern iNTRODB, care facilitează selectarea proteinelor țintă ale medicamentelor pentru bolile tropicale neglijate, în special pentru tripanosomioză. Acest sistem oferă informații despre proteinele trypanosomale cu adnotări utile, inclusiv structura proteică din Protein Data Bank (PDB) și inhibitorii de proteine din ChEMBL.

În urma selecției, au fost identificați potențiali inhibitori de medicamente candidați prin intermediul unei căutări de screening cunoscută sub numele de simulare de andocare – o abordare de proiectare a medicamentelor bazată pe structură care utilizează simulări 3D pentru a potrivi computațional compușii medicamentoși cu SpdSyn. Echipa a identificat cu succes patru compuși asemănători medicamentelor care au fost „potriviți” virtual, apoi a evaluat activitatea lor de inhibare in vitro și a comparat rezultatele cu cele ale unui control pozitiv. Pentru a testa în continuare activitatea potențială și legătura, cercetătorii au folosit cristalografia cu raze X pentru a confirma acești patru compuși în complex cu structura proteinei. Prin analizele de interacțiune pentru fiecare compus, cercetătorii au descoperit că toți cei patru compuși interacționau cu situsurile de legare a țintei propuse prin intermediul aceluiași aminoacid, Asp171. În plus, simularea moleculară a sugerat situsuri de interacțiune suplimentare pentru fiecare compus, care nu au fost prezise de simularea de docking.

Echipa de cercetare consideră că rezultatele studiului indică promisiunea pe care simularea de docking o oferă pentru identificarea potențialilor inhibitori de tip medicament ai proteinei țintă și a terapiilor pentru boala Chagas. Ei speră să demonstreze aplicabilitatea generală a abordării lor, deschizând ușile pentru descoperirea de tratamente pentru alte boli.

.