A FDA acabou de aprovar uma nova formulação de oxibato para o tratamento da sonolência diurna excessiva ou cataplexia em pacientes com 7 anos ou mais de idade com narcolepsia. Caso seus pacientes mudem?

Por Sree Roy

Por mais de uma década e meia, Xyrem (oxibato de sódio) tem sido prescrito a pacientes com narcolepsia que sofrem de cataplexia ou sonolência diurna excessiva. Foi a única terapia aprovada pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da cataplexia (embora os médicos do sono também prescrevam outros medicamentos não rotulados para aliviar o sintoma de fraqueza muscular).

Marketed by Jazz Pharmaceuticals plc, Xyrem tem demonstrado eficácia no tratamento da narcolepsia. Mas cada mililitro da solução oral contém 91 mg de sódio. Para colocar isso em contexto, a American Heart Association recomenda uma ingestão máxima de 2.300 mg de sódio por dia para adultos e diz que um limite ideal está mais próximo de cerca de 1.500 mg. Assim, nas doses comuns de oxibato de sódio de 6 g, 7,5 g e 9 g, os pacientes consomem 1.092 mg, 1.365 mg e 1.638 mg de sódio, respectivamente – ou quase a dose máxima recomendada para o dia inteiro, mesmo antes de qualquer consumo de alimentos ou bebidas.

“Uma dieta pobre em sódio é uma parte importante da saúde de todos, mas especialmente para pacientes com narcolepsia, que são conhecidos por terem fatores de risco cardiovascular aumentado”, diz Rob Iannone, MD, vice-presidente executivo de pesquisa e desenvolvimento da Jazz Pharmaceuticals. “É extremamente importante que os médicos do sono estejam o mais informados possível sobre os riscos cardiovasculares que os pacientes com narcolepsia têm e os potenciais efeitos negativos de uma alta ingestão de sódio”. É particularmente relevante porque a narcolepsia é um distúrbio para toda a vida com necessidades terapêuticas para toda a vida, acrescenta.

Há quase uma década, os cientistas têm trabalhado para criar uma terapia de narcolepsia com baixo teor de sódio que seria tão eficaz como o Xyrem. Com o Xywav (cálcio, magnésio, potássio e oxibato de sódio) recentemente aprovado pela Jazz Pharmaceutical pela FDA, a empresa relata que finalmente foi bem sucedida. Xywav alavanca outros íons com carga positiva que “não têm os efeitos negativos do sódio” com oxibato de sódio, diz Iannone, resultando em uma solução oral com 92% menos sódio que Xyrem.

“Há altas proporções de pacientes com narcolepsia que já estão enfrentando problemas cardiovasculares que requerem tratamento medicamentoso”, diz ele. “Também houve pacientes que não receberam Xyrem devido a problemas cardiovasculares subjacentes, por isso esses pacientes terão uma nova opção de tratamento”

Por que demorou tanto tempo? As diferenças farmacocinéticas entre Xywav e Xyrem- Xywav tem um Cmax (pico de concentração sérica) inferior ao Xyrem-meant Xywav não pôde ser desenvolvido através de simples estudos de bioequivalência, mas sim através de ensaios de eficácia. A farmacocinética ligeiramente diferente pode ser favorável, segundo o investigador principal do estudo fase 3 Richard K. Bogan, MD, FCCP, FAASM, que também observa que os resultados do estudo fase 3 do Xywav mostram que ele é equivalente ao Xyrem em termos de eficácia e segurança.

Xywav Dosagem & Dados de Segurança

Quando os pacientes iniciam o Xywav após o oxibato de sódio, este deve começar com uma dose por dose equivalente, depois ser titulado com base na eficácia e tolerabilidade. “A maioria dos pacientes foram submetidos à transição para dose equivalente” no ensaio da fase 3, diz Bogan. “Como um grupo, provavelmente apenas um ajuste foi feito. Os clínicos irão ajustar os nossos pacientes ao longo do tempo”

Both Xyrem e Xywav requerem duas doses para serem engolidas com várias horas de intervalo”. Mas o Xywav tem mais flexibilidade: Ao contrário do Xyrem, pode ser doseado assimetricamente (devido ao Cmax inferior do Xywav). Bogan compara a farmacocinética ao “efeito champô”, explicando que é como se “da primeira vez se tirasse o óleo; da segunda vez se tirasse muita espuma de sabão”.”

“Descobrimos clinicamente que a dosagem assimétrica às vezes ajuda a melhorar em termos de eventos e resultados adversos”, diz Bogan, que é professor clínico associado da Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Sul e oficial médico da SleepMed em Columbia, SC.

Como Xyrem, Xywav é aprovado pela FDA para crianças a partir dos 7 anos de idade. Não havia crianças nos ensaios clínicos para Xywav, mas “a FDA estava disposta a considerar os dados de eficácia em crianças em Xyrem, além dos dados de segurança, eficácia e farmacocinética em Xywav”, diz Iannone.

O perfil de segurança para Xywav é equivalente ao de Xyrem, diz Bogan. Ele tem um aviso em caixa como um depressor do sistema nervoso central (SNC) e pelo seu potencial de abuso e mau uso. Devido a esses riscos, Xywav estará disponível apenas através de um programa restrito sob uma estratégia de avaliação e mitigação de riscos (REMS), o “Programa REMS Xywav e Xyrem”

Reações adversas que impactaram 5% ou mais dos adultos na fase 3 do ensaio foram dor de cabeça, náusea, tontura, diminuição do apetite, parasônia, diarréia, hiperidrose, ansiedade e vômito. “O perfil dos efeitos colaterais nos pacientes já sobre o oxibato de sódio foi menor nesse grupo de coorte do que nos outros coortes. Portanto, se os pacientes já tomaram oxibato de sódio antes, eles foram mais facilmente capazes de transitar para Xywav do que os pacientes ingênuos”, diz Bogan.

Em sua opinião, “é uma espécie de não-cérebro colocar todos em Xywav, assumindo que é uma despesa comparável”, diz Bogan.

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Transição de Xyrem para Xywav

Foram publicadas no World Sleep 2019 e no Virtual SLEEP 2020, e os dados sugerem que os pacientes podem transitar suavemente de Xyrem para Xywav sem problemas de eficácia ou de segurança.

O ensaio clínico da fase 3 foi concebido em parte para estudar as transições dos pacientes das suas terapias actuais (se existirem) para Xywav. Para pacientes em anticatapêuticos não rotulados, o ensaio permitiu-lhes permanecer na sua terapia actual durante duas semanas enquanto iniciavam a cataplexia Xywav para a cataplexia de ricochete em potencial.

O ensaio foi concebido para que os pacientes pudessem mudar “de uma forma que minimizasse quaisquer sintomas que pudessem ter com a narcolepsia”, diz Iannone. “Alguns pacientes estavam em Xyrem; outros estavam em outros anti-catapeléticos…. O estudo não só demonstrou o nível de eficácia esperado de Xyrem, mas também que a transição pode ser feita sem problemas, para que os pacientes não experimentem sintomas indesejados”

Bogan acrescenta, “Aprendemos muito sobre a cataplexia de ricochete. Quando você desmama, podemos ver a cataplexia aumentar rapidamente e talvez até acima da linha de base”

O ensaio da fase 3 foi uma boa representação de pacientes com narcolepsia tipo 1 da vida real, diz Bogan, em termos de gravidade e medicamentos atuais para narcolepsia. Em comparação com pacientes em uma prática típica de sono, “se algo, eles poderiam ter sido mais graves ou mais definidos”, diz ele.

Bogan espera publicar os resultados completos do estudo da fase 3 em uma revista revisada por pares. “Vamos ver muita literatura a sair dela, em termos de experiência com outras terapias anticatapêuticas e com a capacidade de transição dos pacientes”, diz ele.

O que se segue para Xywav?

Jazz Pharmaceuticals planeia lançar o Xywav até ao final de 2020, após a implementação do REMS.

Bogan diz que considera o Xywav uma droga de primeira linha para pacientes com narcolepsia, embora historicamente ele inicie pacientes com uma medicação de vigília antes de os introduzir no Xyrem (e presumivelmente Xywav, uma vez disponível). Ele acha que a maioria dos pacientes que estão tomando Xywav ou Xyrem também vão tomar estimulantes para o tratamento da narcolepsia. “Eu normalmente começo com os estimulantes, vejo como eles fazem, e então começo o ,” Bogan diz, acrescentando que se um paciente tem cataplexia, muitas vezes ele vai colocá-los no Xyrem ao mesmo tempo que o estimulante.

Bogan viu a narcolepsia ter um impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes – mas também viu terapias medicamentosas tornarem suas vidas muito melhores. Assim, na sua opinião, “A mensagem importante é que os nossos pacientes com narcolepsia merecem saber sobre esta nova droga”.

Sree Roy é editor da Sleep Review.