Alpha2-Agonists

Alpha2-agonists such as xylazine and medetomidine are sedative-hypnotic agents that provide sedation, muscle relaxation, and analgesia. Medetomidina é a mistura racémica do D-enantiômero ativo (dexmedetomidina) e do L-enantiômero inativo. A medetomidina já não está disponível comercialmente e foi substituída pelo seu isómero racemico dexmedetomidina (Dexdomitor®). Outros alfa2-agonistas incluem romifidina e detomidina, que são geralmente reservados para uso em bovinos e cavalos.

Alpha2-agonistas exercem seus efeitos clínicos ligando-se a receptores alfa2 pré-sinápticos levando a um feedback negativo e a uma redução na norepinefrina de neurônios centrais e periféricos. Os receptores alfa2 localizados na medula dorsal modulam e retransmitem a transmissão da dor (Pan et al., 2008). Os alfa2-agonistas estão localizados no sistema nervoso central, trato gastrointestinal, útero, rins e plaquetas (Paddleford, 1999). Estes medicamentos variam na sua selectividade para os vários alfa-receptores. Um estudo de Virtanen et al. (1988) mostrou que a seletividade α2/α1 foi a seguinte: medetomidina (1620:1), detomidina (260:1), clonidina (220:1) e xilazina (160:1). Portanto, a medetomidina é a mais potente e exigirá uma dose de efeito menor que a clonidina ou xilazina. Também haverá menos efeitos α1 com os agentes α2 mais seletivos. A ativação adrenoreceptor periférica α1 pode levar à vasoconstrição, salivação, piloereção e midríase, enquanto a ativação adrenoreceptor central α1 pode levar ao aumento da atividade locomotora e à excitação (Duteil et al.., 1990).

Alpha2-agonistas podem ser usados como agentes individuais para produzir sedação e relaxamento muscular para facilitar a contenção a curto prazo ou podem ser usados para fornecer sedação e analgesia para procedimentos diagnósticos menores.

Além disso, alfa2-agonistas têm sido usados como pré-medicantes para anestesia quer como agentes individuais quer em combinação com opióides ou tranquilizantes em animais saudáveis com disfunção cardiovascular ou respiratória mínima (Ko et al., 1992). Quando administrados com opióides, são comuns sedação profunda e analgesia reforçada. O risco de bradicardia é aumentado com esta combinação devido ao aumento dos efeitos sobre o tónus vagal secundário à sinergia dos receptores com proteínas G. A administração de agentes anticolinérgicos para reduzir a ocorrência de bradicardia geralmente não é recomendada, uma vez que se demonstrou causar disritmias (Short, 1991), hipertensão e aumentar a demanda de oxigênio miocárdico e a carga de trabalho (Monteiro et al., 2009). Se a bradicardia for grave e colocar o paciente em risco, o curso de ação mais apropriado seria reverter o agonista α2 com um antagonista adrenoreceptor α2 (Pypendop et al., 1998; Sinclair, 2003).

Os efeitos sedativos, analgésicos e as propriedades de relaxamento muscular dos alfa2-agonistas fazem deles adjuvantes úteis quando combinados com um antagonista do ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), como a cetamina, para produzir imobilização de curto prazo e anestesia cirúrgica (Difilippo et al., 2004; Henke et al., 2005; Marini et al., 1992; Mero et al., 1989). Em coelhos, a combinação de cetamina e medetomidina produziu anestesia cirúrgica de média duração (Hellebrekers et al., 1997). Orr et al. (2005) mostraram que uma dose de medetomidina-cetamina de 0,25/15 mg/kg com isoflurano suplementar proporcionou anestesia suficiente para orquiectomia ou ovario-histerectomia. A administração intramuscular foi associada a um início mais rápido da anestesia, mas um nível mais alto de desconforto no coelho do que a administração subcutânea. Devido à depressão respiratória observada com essa combinação, os autores aconselharam a intubação para que o oxigênio suplementar pudesse ser fornecido. A medetomidina foi revertida com atipamazol, mas deve-se notar que isto também reverterá as propriedades analgésicas. Hedenqvist et al. (2001) também mostraram que uma dose de medetomidina-cetamina de 0,25/15 mg/kg proporcionaria 15-30 minutos de anestesia cirúrgica. Ao contrário dos coelhos, uma dose de medetomidina-cetamina de 0,5/40 mg/kg apenas forneceu imobilização em cobaias e não produziu anestesia cirúrgica adequada (Nevalainen et al., 1989). Dang et al. (2008) compararam o nível de anestesia fornecido pela cetamina-xilazina (30/2,5 mg/kg IM, SC e IP), medetomidina (0,5 mg/kg IM) e pentobarbital (37 mg/kg IP) em cobaias. Foi constatado que a cetamina-xilazina produz anestesia confiável para um procedimento de 45 minutos, enquanto a medetomidina sozinha induziu sedação, mas não anestesia. Henke et al. (2004) compararam vários regimes anestésicos em chinchilas e mostraram que a cetamina-xilazina (40/2,0 mg/kg IM) produziu o maior período de anestesia cirúrgica seguido pela medetomidina-cetamina (0,06/5,0 mg/kg IM), e finalmente midazolam-medetomidina-fentanil (1,0/0,05/0,02 mg/kg IM). No entanto, o tempo de recuperação foi o mais curto nos dois últimos grupos. A necessidade de manutenção de agentes anestésicos inalantes é geralmente drasticamente reduzida quando usados em conjunto com alfa-2-agonistas.

Yohimbine e atipamazole são alfa-2-antagonistas usados para reverter os efeitos da xilazina e medetomidina ou dexmedetomidina respectivamente (Lipman et al., 1987). Um estudo de Virtanen et al. (1989) mostrou uma seletividade de receptores α2/α1 de 8526:1 para atipamazol e 40:1 para yohimbine. Portanto, o atipamazol é um antagonista mais potente do receptor α2 do que a yohimbine e é o antagonista preferido para medetomidina e dexmedetomidina. A administração de atipamazol ou yohimbine IV pode induzir hipotensão e taquicardia (Maze et al., 1991), portanto a administração de IM é recomendada.

Os efeitos colaterais dos alfa2-agonistas incluem um aumento inicial na resistência vascular sistêmica nos tecidos periféricos levando a uma bradicardia reflexa seguida por uma diminuição mediada centralmente no débito cardíaco e subsequente hipotensão. Devido aos potenciais efeitos adversos cardiovasculares, os alfa-2-agonistas não devem ser usados em animais com comprometimento hemodinâmico ou cardíaco (Greene, 2002). Entretanto, em certos modelos de insuficiência cardíaca (por exemplo, obstrução da saída ventricular devido à cardiomiopatia hipertrófica), a bradicardia e o aumento da pós-carga que ocorre com o uso de alfa-2-agonistas podem ser benéficos para o animal (Lamont et al., 2002). A xilazina tem efeitos variáveis no sistema respiratório enquanto a medetomidina está associada a depressão respiratória significativa quando usada em doses mais altas ou em conjunto com outros tranquilizantes, opióides ou anestésicos (Paddleford, 1999). Como resultado, o oxigênio suplementar é aconselhado com o uso de alfa2-agonistas. Chang et al. (2009) mostraram que a dexmedetomidina produziu menos depressão ventilatória em coelhos quando combinada com sevoflurano do que propofol ou midzaolom, mas induziu mais hipotensão e bradicardia. Henke et al. (2005) mostraram que em coelhos, a administração de medetomidina/cetamina resultou em hipertensão transitória, mas a pressão arterial média (PAM) diminuiu para níveis pré-anestésicos. Isto foi significativamente maior que a PAM para o grupo de coelhos xilazina-cetamina.