Referência

Ponto final: carcinogenicidade: oral Tipo de informação: estudo experimental Adequação do estudo: estudo chave Fiabilidade: 2 (confiável com restrições) Raciocínio de confiabilidade incl. deficiências: outros: Status de BPL não conhecido, estudo próximo a diretriz, publicado na literatura revisada por pares, limitações no desenho e/ou relato, mas de outra forma adequado para avaliação. Qualificador: equivalente ou similar à diretriz: Método UE B.32 (Teste de Carcinogenicidade) Princípios do método, se não for uma diretriz: O xileno misto foi administrado por gavagem oral a grupos de 50 ratos F344/N machos e 50 fêmeas nas doses de 0, 250 ou 500 mg/kg de peso corporal/dia durante 103 semanas. Foram observados animais para sobrevivência, sinais clínicos e ganho de peso corporal e submetidos a uma necropsia completa com histopatologia tecidual ao término.
GLP compliance: não especificado Espécie: ratos Strain: outros: F344/N Sexo: macho/fêmea Detalhes sobre animais de teste ou sistema de teste e condições ambientais: ANIMAIS DE TESTE
– Fonte: Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, EUA
– Idade no início do estudo: 7 semanas
– Alojamento: 5 por sexo /cage em gaiolas de policarbonato
– Dieta: NIH 07 Rato e Rato Rato (Zeigler Bros., Inc., Gardners, PA, EUA); disponível ad libitum
– Água: ad libitum
– Período de aclimatação: 19 dias
– CONDIÇÕES AMBIENTAIS
– Temperatura: 23° ± 1°C
– Umidade: 40 – 60%
– Mudanças de ar: 15 trocas de ar/hr
– Fotoperíodo: 12 hr/d claro; 12 hr/d escuro
– DATAS EM VIDA: De: 30 de Junho de 1980 Até: 2 de Julho de 1982
– Rota de administração: oral: gavage Veículo: óleo de milho Detalhes sobre a exposição: Oral (gavagem): 0, 250 ou 500 mg/kg xilenos (misturados) em óleo de milho; 4 mL/kg
Preparação: Porções pesadas de xilenos (misturados) foram colocadas em um cilindro graduado e misturadas com óleo de milho para atingir o volume adequado. As misturas foram agitadas vigorosamente durante 10 segundos.
Tempo máximo de armazenamento: 2 wks
Condições de armazenamento: Aproximadamente 24ºC, 46% de umidade sob luz fluorescente. Verificação analítica de doses ou concentrações: sim Detalhes sobre a verificação analítica de doses ou concentrações: As concentrações de xilenos no óleo de milho foram analisadas por cromatografia gasosa com detecção de ionização de chama após extração com metanol.
Durante os estudos de 2 anos, as preparações de dose foram analisadas uma vez a cada 2 meses, com concentrações variando de 94,6% a 106,9% (dentro de 10% das concentrações alvo). Duração do tratamento/exposição: 5 dias por semana durante 103 semanas. Frequência do tratamento: Uma vez por dia (5 dias / semana). Observações: Doses / Concentrações:

0, 250 ou 500 mg/kg
Base:
concuso nominal:
Não. de animais por sexo por dose: 50 machos / 50 fêmeas por grupo Animais de controlo: sim, veículo concomitante Detalhes sobre o desenho do estudo: Lógica de seleção da dose: Com base na depressão de ganho de peso a 1.000 mg/kg em ambos os sexos nos estudos de 14 dias e em machos nos estudos de 13 semanas e nos sinais clínicos nos estudos de 14 dias, as doses selecionadas para ratos nos estudos de 2 anos foram 0, 250 e 500 mg/kg de xilenos (misturados) em óleo de milho por gavagem, administrados 5 dias por semana. Observações e exames realizados e frequência: OBSERVAÇÕES DO LADO DA GAIOLA: Sim
– Todos os animais foram observados duas vezes ao dia
OBSERVAÇÕES CLÍNICAS DETALHADAS: Sim
– Os sinais clínicos foram registrados uma vez por dia durante 16 meses e depois uma vez por mês.
PESO CORPO: Sim
– Os pesos corporais foram registrados semanalmente durante 12 semanas e depois mensalmente
EXAMINO Oftálmico: Sem dados
HAEMATOLOGIA: Sem dados
QUIMISTÉRIO CLÍNICO: Nenhum dado
URINÁLISE: Nenhum dado
NEUROBEHAVIOURAL EXAMINATION: Nenhum dado
Dados foram registrados no Sistema de Dados de Bioensaio de Carcinogênese NTP. Os elementos de dados incluíram informações descritivas sobre os produtos químicos, animais, desenho experimental, sobrevivência, peso corporal e resultados patológicos individuais.
Sacrifício e patologia: Necropsia e exame histopatológico realizado em todos os animais, sempre que possível. Durante a necropsia, todos os órgãos e tecidos foram examinados para lesões grosseiramente visíveis. Os tecidos foram preservados em formalina neutra tamponada a 10%, incrustados em parafina, seccionados e corados com hematoxilina e eosina. Foram examinados os seguintes tecidos: lesões grosseiras e massas teciduais, linfonodos mandibulares, glândula salivar, fémur, incluindo medula, glândula tiróide, paratiróides, intestino delgado, cólon, fígado, próstata/testículo ou ovários/útero, coração, esôfago, estômago, cérebro, timo, traquéia, pâncreas, baço, pele, pulmões e brônquios principais, rins, glândulas supra-renais, bexiga urinária, hipófise, olhos (se grosseiramente anormais) e glândula mamária. Estatísticas: Análises de sobrevivência: Kaplan e Meier (1958); Cox (1972) e Tarone (1975). Todos os valores de P relatados para a análise de sobrevivência são de dois lados. Cálculo de Incidência para lesões neoplásicas e não neoplásicas. Análise da Incidência de Tumor: Mantel e Haenszel (1959). Na análise da incidência tumoral foram utilizados testes corrigidos por continuidade e os valores de P relatados são unilaterais. Análise da Tábua de Vida – Mantel-Haenszel (1959) método utilizado para obter um valor de P global. Método da tábua de vida de Cox (1972) e de Tarone (1975). A variável subjacente considerada por esta análise é o tempo até a morte devido ao tumor. Análises tumorais incidentais – (Haseman, 1984) Análises não ajustadas – Principalmente, métodos ajustados de sobrevivência são usados para avaliar a incidência de tumores. O teste exato de Fisher para comparações em pares e o teste de tendência linear de Cochran-Armitage (Armitage, 1971; Gart et al., 1979). Sinais clínicos: efeitos observados, relacionados com o tratamento Mortalidade: mortalidade observada, peso corporal relacionado com o tratamento e alterações de peso: efeitos observados, relacionados com o tratamento Achados histopatológicos: não neoplásicos: nenhum efeito observado Achados histopatológicos: neoplásicos: nenhum efeito observado Detalhes sobre os resultados: Mortalidade – Embora a mortalidade estivesse relacionada à dose em ratos machos (sobrevivência final: controle veicular 36/50, dose baixa 26/50, dose alta 20/50), muitas das mortes precoces nos machos dosados estavam relacionadas à gavagem. A sobrevivência dos machos em altas doses foi significativamente menor do que a do controle veicular após a semana 103.
Peso corporal – Os pesos corporais dos ratos machos de alta dose foram 5%-8% menores do que os dos controles veiculares após a semana 59.
Apesos tumorais – Não houve alterações significativas nas incidências de lesões neoplásicas ou não-neoplásicas que foram consideradas relacionadas à administração de xilenos (mistos).
Apesos tumorais – Embora as incidências gerais de tumores celulares intersticiais fossem comparáveis nos grupos de ratos machos (controle veicular, 43/50; baixa dose,38/50; alta dose, 41/49), as análises ajustadas de sobrevivência indicaram um aumento na incidência no grupo de alta dose em relação aos controles veiculares. Este efeito aparente foi devido principalmente a animais morrendo entre as semanas 62 e 92, para os quais a incidência de tumores de células intersticiais foi de 13/13 para o grupo de alta dose em comparação com 4/9 para os controles veiculares. As incidências tumorais foram comparáveis durante os outros intervalos de tempo. É duvidoso que este efeito marginal esteja relacionado ao composto.
Sistema Hematopoiético e Glândula Pituitária – Foram observadas diminuições nas incidências de leucemia de células mononucleares (controle veicular,22/50; dose baixa, 18/50; dose alta, 11/50) e adenoma de glândula pituitária ou carcinoma (combinado) (controle veicular, 24/49; dose baixa, 22/50; dose alta, 12/45) em ratos machos. Entretanto, essas diferenças foram devidas principalmente à diminuição da sobrevivência do grupo de alta dose em relação ao grupo de controle veicular.
Sexo: masculino/feminino Base para nível de efeito: outro: nenhuma evidência de carcinogenicidade de xilenos (misturados) para ratos F344/N macho ou fêmea dada 250 ou 500 mg/kg Observações sobre o resultado: outro: Tipo de efeito: carcinogenicidade (informação migrada) Conclusões: Não houve evidência de carcinogenicidade relacionada ao tratamento após a administração de xilenos mistos a ratos F344/N machos e fêmeas em doses de 0, 250 ou 500 mg/kg de peso corporal/dia por até 103 semanas. Resumo executivo:

A carcinogenicidade do xileno misto foi investigada em ratos F344/N machos e fêmeas após a administração oral (gavage) nas doses de 0, 250 ou 500 mg/kg de peso corporal/dia por 103 semanas. Foram observados animais para sobrevivência, sinais clínicos e ganho de peso corporal e submetidos a uma necropsia completa com histopatologia tecidual em sacrifício. Não houve evidência de carcinogenicidade relacionada ao tratamento em ambos os sexos sob estas condições.