Células do ducto coletor medular são fisiologicamente expostas a concentrações altas e variáveis de NaCl envolvidas no mecanismo de concentração urinária. Apesar deste ambiente adverso, as células renais ativam mecanismos de proteção e sobrevivência. Neste sentido, nosso laboratório demonstrou que a hiperosmolaridade aumentou a biossíntese lipídica para proteger a integridade da membrana. Sabe-se também que a transcrição de genes osmoprotetores, como osmólitos orgânicos e transportadores de uréia, COX2 e AQPs, são induzidos. Tal síntese proteica maciça poderia causar estresse reticulum endoplasmático (ER) e desencadear vias de sinalização de resposta de proteínas desdobradas (UPR), entre elas a via Ire1- XBP1. A forma ativa da XBP-1 é um fator de transcrição que ativa a expressão de genes lipogênicos que, por sua vez, ativam a biogênese da membrana e o alívio do estresse das ER. Assim, poderia existir uma relação entre o metabolismo lipídico osmótico aumentado e a ativação da UPR. No presente trabalho, exploramos essa possibilidade. Para isso, células MDCK foram submetidas a iso (298 mOsm/kg H2O) ou hiper osmolaridade (512 mOsm/kg H2O) por diferentes períodos de tempo e, em seguida, foram estudadas a síntese lipídica, a ativação do UPR e a relação entre ambos os processos. 24 e 48 h de tratamento hipertônico aumentaram significativamente os níveis de 14C-fosfolípidos rotulados de glicerol (PLs) e triglicerídeos (TGs). Tal aumento foi consistente com o aumento dos níveis de mRNA de Lipin2, FAS, DGAT2 e SCD. Os marcadores de stress ER mRNA XBP1 e CHOP também foram aumentados. O silenciador XBP1 reduziu os níveis 1,2 DAG e TAG formados. Este achado foi consistente com a diminuição dos níveis de Lipin2 e DGAT2 mRNA. Curiosamente, nem a síntese de PL nem os níveis de mRNA das enzimas do caminho de Kennedy foram afetados. Também descobrimos que o silenciamento do XBP1 causa a desregulação da SREBP (um fator mestre de transcrição lipogênica). Estes resultados evidenciam claramente um papel importante da XBP1 na regulação da síntese lipídica em células epiteliais renais e proteção celular contra estresse osmótico.

Informação de suporte ou financiamento

FONCyT. Prestamo BID‐PICT2013‐1132.