Xanax XR – Farmacologia alprazolam
Farmacologia Clínica
Farmacodinâmica
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Agentes SNC da 1,4 benzodiazepinas da classe presumivelmente exercem os seus efeitos ligando-se a receptores estereoespecíficos em vários locais dentro do sistema nervoso central. O seu mecanismo exacto de acção é desconhecido. Clinicamente, todas as benzodiazepinas causam uma actividade depressiva relacionada com a dose no sistema nervoso central, variando desde um ligeiro comprometimento do desempenho da tarefa até à hipnose.
farmacocinética
absorção
A administração oral de XANAX (libertação imediata) comprimidos, o alprazolam é prontamente absorvido. O pico de concentração no plasma ocorre em uma a duas horas após a administração. Os níveis plasmáticos são proporcionais à dose dada; na faixa de dose de 0,5 a 3,0 mg, foram observados níveis de pico de 8,0 a 37 ng/mL. Usando uma metodologia de ensaio específica, a meia-vida média de eliminação de plasma de alprazolam foi encontrada em cerca de 11,2 horas (variação: 6,3-26,9 horas) em adultos saudáveis.
A biodisponibilidade média absoluta de alprazolam de XANAX XR Tablets é de aproximadamente 90%, e a biodisponibilidade relativa comparada com XANAX Tablets é de 100%. A biodisponibilidade e farmacocinética da alprazolam após a administração dos comprimidos XANAX XR são semelhantes às dos comprimidos XANAX, com a excepção de uma taxa de absorção mais lenta. A taxa de absorção mais lenta resulta em uma concentração relativamente constante que é mantida entre 5 e 11 horas após a dosagem. A farmacocinética do alprazolam e dois dos seus principais metabolitos activos (4-hidroxialprazolam e α-hidroxialprazolam) são lineares, e as concentrações são proporcionais até à dose máxima diária recomendada de 10 mg administrada uma vez por dia. Estudos com doses múltiplas indicam que o metabolismo e a eliminação do alprazolam são semelhantes para os produtos de libertação imediata e os de libertação prolongada.
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Os alimentos têm uma influência significativa na biodisponibilidade dos comprimidos XANAX XR. Uma refeição rica em gordura dada até 2 horas antes da dosagem com XANAX XR Comprimidos aumentou a média de Cmax em cerca de 25%. O efeito desta refeição no Tmax dependia do momento da refeição, com uma redução no Tmax em cerca de 1/3 para indivíduos comendo imediatamente antes da dosagem e um aumento no Tmax em cerca de 1/3 para indivíduos comendo 1 hora ou mais após a dosagem. A extensão da exposição (AUC) e a semi-vida de eliminação (t1/2) não foram afectadas pela alimentação.
Existiram diferenças significativas na taxa de absorção do comprimido XANAX XR, dependendo da hora do dia administrada, com o Cmax aumentado em 30% e o Tmax diminuído em uma hora após a dose à noite, em comparação com a dose matinal.
distribuição
O volume aparente de distribuição de alprazolam é semelhante para XANAX XR e XANAX Tablets. In vitro, o alprazolam é ligado (80%) à proteína do soro humano. A albumina sérica é responsável pela maioria da ligação.
metabolismo
Alprazolam é extensivamente metabolizada em humanos, principalmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), para dois metabolitos principais no plasma: 4-hidroxialprazolam e α-hidroxialprazolam. Uma benzofenona derivada do alprazolam também é encontrada em humanos. A sua meia-vida parece ser semelhante à da alprazolam. Os parâmetros farmacocinéticos em estado estável para os dois metabolitos hidroxilados de alprazolam (4-hidroxialprazolam e α-hidroxialprazolam) foram semelhantes para XANAX e XANAX XR, indicando que o metabolismo da alprazolam não é afetado pela taxa de absorção. As concentrações plasmáticas de 4-hidroxialprazolam e α-hidroxialprazolam em relação à concentração de alprazolam inalterada após XANAX XR e XANAX Tablets foram sempre inferiores a 10% e 4%, respectivamente. As potências relativas relatadas em experimentos de ligação de receptores de benzodiazepina e em modelos animais de inibição de convulsões induzidas são de 0,20 e 0,66, respectivamente, para 4-hidroxialprazolam e α-hidroxialprazolam. Estas baixas concentrações e as menores potências do 4-hidroxialprazolam e do α-hidroxialprazolam sugerem que é pouco provável que contribuam muito para os efeitos farmacológicos do alprazolam. O metabolito da benzofenona é essencialmente inativo.
eliminação
Alprazolam e seus metabólitos são excretados principalmente na urina. A meia-vida média de eliminação de plasma de alprazolam após a administração de XANAX XR Tablet varia de 10,7-15,8 horas em adultos saudáveis.
populações especiais
Embora não tenham sido realizados estudos farmacocinéticos em populações especiais com XANAX XR comprimidos, os fatores (como idade, sexo, comprometimento hepático ou renal) que afetariam a farmacocinética de alprazolam após a administração de XANAX comprimidos não seriam diferentes com a administração de XANAX XR comprimidos.
Alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção de benzodiazepinas têm sido relatadas em vários estados de doença, incluindo alcoolismo, comprometimento da função hepática e comprometimento da função renal. Alterações também têm sido demonstradas em pacientes geriátricos. Uma meia-vida média de alprazolam de 16,3 horas foi observada em indivíduos idosos saudáveis (variação: 9,0-26,9 horas, n=16) em comparação com 11,0 horas (variação: 6,3-15,8 horas, n=16) em indivíduos adultos saudáveis. Em pacientes com doença hepática alcoólica, a meia-vida do alprazolam variou entre 5,8 e 65,3 horas (média: 19,7 horas, n=17) em indivíduos saudáveis em comparação com 6,3 a 26,9 horas (média: 11,4 horas, n=17). Em um grupo de indivíduos obesos a meia-vida do alprazolam variou entre 9,9 e 40,4 horas (média=21,8 horas, n=12) em relação a 6,3 e 15,8 horas (média=10,6 horas, n=12) em indivíduos saudáveis.
Por causa de sua similaridade com outros benzodiazepínicos, assume-se que o alprazolam sofre passagem transplacentária e que é excretado em leite humano.
raça
As concentrações máximas e meia-vida de alprazolam são aproximadamente 15% e 25% maiores em asiáticos comparados aos caucasianos.
pediatria
A farmacocinética da alprazolam após a administração do XANAX XR Tablet em pacientes pediátricos não foi estudada.
gênero
Gênero não tem efeito sobre a farmacocinética da alprazolam.
Fumo de cigarro
As concentrações de alprazolam podem ser reduzidas em até 50% em fumantes em comparação com não fumantes.
interações medicamentosas
Alprazolam é eliminada principalmente pelo metabolismo via citocromo P450 3A (CYP3A). A maioria das interações que foram documentadas com alprazolam são com drogas que inibem ou induzem o CYP3A4.
Compostos que são inibidores potentes do CYP3A seriam esperados para aumentar as concentrações de alprazolam plasmático. Os medicamentos que têm sido estudados in vivo, juntamente com seu efeito no aumento do alprazolam AUC, são os seguintes: cetoconazol, dobra 3,98; itraconazol, dobra 2,70; nefazodona, dobra 1,98; fluvoxamina, 1.dobra 96; e eritromicina, dobra 1,61 (ver CONTRAINDICAÇÕES, AVISOS e PRECAUÇÕES – Interações Drogas).
CYP3A indutores seriam esperados para diminuir as concentrações de alprazolam e isto tem sido observado in vivo. A depuração oral de alprazolam (dada em dose única de 0,8 mg) foi aumentada de 0,90±0,21 mL/min/kg para 2,13±0,54 mL/min/kg e a eliminação t1/2 foi encurtada (de 17,1±4,9 para 7,7 ±1,7 h) após a administração de 300 mg/dia de carbamazepina por 10 dias (ver PRECAUÇÕES-Interações Drogas). Entretanto, a dose de carbamazepina utilizada neste estudo foi bastante baixa em comparação com as doses recomendadas (1000-1200 mg/dia); o efeito nas doses habituais de carbamazepina é desconhecido.
Interações envolvendo inibidores de protease HIV (por exemplo, ritonavir) e alprazolam são complexas e dependentes do tempo. Doses baixas a curto prazo de ritonavir (4 doses de 200 mg) reduziram a depuração de alprazolam para 41% dos valores de controle, prolongaram sua meia-vida de eliminação (valores médios, 30 versus 13 h) e aumentaram os efeitos clínicos. Entretanto, após exposição prolongada a ritonavir (500 mg, duas vezes ao dia), a indução de CYP3A compensou esta inibição. Alprazolam AUC e Cmax foi reduzido em 12% e 16%, respectivamente, na presença de ritonavir (ver ADVERTÊNCIAS).
A capacidade do alprazolam de induzir ou inibir sistemas de enzimas hepáticas humanas não foi determinada. No entanto, esta não é uma propriedade das benzodiazepinas em geral. Além disso, o alprazolam não afetou os níveis de protrombina ou de varfarina plasmática em voluntários masculinos administraram varfarina sódica por via oral.