Só antes do início da Guerra Hispano-Americana, Shafter era o comandante do Departamento da Califórnia. Shafter era um candidato improvável para o comando da expedição a Cuba. Ele tinha 63 anos, pesava mais de 300 libras e sofria de gota. No entanto, ele recebeu uma promoção para Major General de Voluntários e comando do Quinto Corpo do Exército que estava sendo reunido em Tampa, Flórida. Uma razão possível para ele ter recebido este comando foi sua falta de ambições políticas.

Shafter parecia manter um controle muito frouxo sobre a expedição a Cuba desde o início, começando com um desembarque muito desorganizado em Daiquiri, na costa sul de Cuba. A confusão prevaleceu sobre as prioridades de desembarque e sobre a cadeia de comando. Quando o General Sumner se recusou a permitir que o destacamento de armas do Exército – que tinha prioridade – desembarcasse do transporte Cherokee com o argumento de que o tenente que comandava o destacamento não tinha a patente para impor sua prioridade, Shafter teve que intervir pessoalmente, retornando ao navio em um lançamento a vapor para impor sua exigência de que as armas saíssem imediatamente.

Durante o desembarque, Shafter enviou para a frente a Divisão de Cavalaria do Quinto Corpo, sob o comando de Joseph Wheeler, para reconfigurar a estrada para Santiago de Cuba. Em um completo (alegado, procure e leia após relatórios de ação do tenente-coronel Roosevelt e do coronel Wood.) desrespeito às ordens, Wheeler trouxe uma luta que se intensificou para a Batalha de Las Guasimas. Shafter aparentemente não percebeu que a batalha estava sequer em andamento, nem disse nada a Wheeler sobre isso depois.

Um plano foi finalmente desenvolvido para o ataque a Santiago. Shafter enviaria sua 1ª Divisão (na época, os números de brigada e divisão não eram únicos fora da formação dos pais) para atacar El Caney enquanto sua 2ª Divisão e a Divisão de Cavalaria atacariam as alturas ao sul de El Caney, conhecido como Morro San Juan. Originalmente, Shafter planejava liderar suas forças pela frente, mas ele sofreu muito com o calor tropical e estava confinado ao seu quartel-general longe para a retaguarda e fora de vista dos combates. Incapaz de ver a batalha em primeira mão, ele nunca desenvolveu uma cadeia coerente de comando. Os planos de batalha ofensiva de Shafter eram ao mesmo tempo simplistas e extremamente vagos. Ele parecia desconhecer ou não se preocupar com o efeito mortal em massa da tecnologia militar moderna possuída pelos espanhóis. Além disso, seus esforços de coleta de informações sobre as disposições e equipamentos das tropas espanholas eram extremamente escassos, embora ele tivesse várias fontes disponíveis para ele, incluindo relatórios de reconhecimento das forças rebeldes cubanas, bem como espionagem obtida de cubanos indígenas.

Durante o ataque apressado a El Caney e San Juan Heights, as forças americanas, que tinham empacotado as estradas disponíveis e eram incapazes de manobrar, sofreram pesadas perdas das tropas espanholas equipadas com modernos rifles de pólvora sem fumo de repetição e artilharia de carregamento de cervejas, enquanto as armas de pólvora negra de curto alcance das unidades de artilharia dos EUA eram incapazes de responder eficazmente. Outras baixas foram incorridas no assalto real, que foi marcado por uma série de avanços corajosos, mas desorganizados e descoordenados. Depois de sofrer cerca de 1.400 baixas, e auxiliado por um único destacamento de Gatling Gun para apoio ao fogo, tropas americanas invadiram e ocuparam com sucesso tanto El Caney como San Juan Heights.

A próxima tarefa para Shafter foi o investimento e cerco da cidade de Santiago e sua guarnição. No entanto, a extensão das perdas americanas estava se tornando conhecida no quartel general de Shafter em Sevilha (sua gota, sua condição física precária e sua enorme massa não permitiam que ele fosse para a frente). Os feridos foram entregues não só pelo relatório do mensageiro, mas também por “carroças de carne”, entregando os feridos e morrendo no hospital. Ao ver a carnificina, Shafter começou a vacilar na sua determinação de derrotar os espanhóis em Santiago. Ele sabia que a posição de suas tropas era tênue, mas novamente tinha pouca inteligência sobre as dificuldades dos espanhóis dentro de Santiago sitiado. Shafter sentiu que a Marinha estava fazendo pouco para aliviar a pressão sobre as suas forças. Os suprimentos não podiam ser entregues à frente, deixando seus homens na falta de bens necessários, particularmente rações alimentares. O próprio Shafter estava doente e muito fraco. Com esta visão dos acontecimentos, Shafter enviou uma mensagem dramática a Washington. Ele sugeriu que o exército deveria desistir do seu ataque e de todos os seus ganhos por hoje, e retirar-se para um terreno mais seguro a cerca de cinco milhas de distância. Felizmente, quando essa mensagem chegou a Washington, Shafter mudou de idéia e, em vez disso, renovou as operações de cerco depois de exigir que os espanhóis entregassem a cidade e a guarnição de Santiago. Com a vitória da Marinha dos EUA na Batalha de Santiago de Cuba, pelos almirantes William T. Sampson e Winfield Scott Schley, o destino da posição espanhola em Santiago foi selado. Pouco depois, o comandante espanhol entregou a cidade.