William Cavendish, 1º Duque de Newcastle
Como a tensão aumentou, tanto Charles como o Parlamento tentaram assegurar portos e armas chave; uma tentativa do Newcastle de capturar o Hull em Julho falhou. Quando Charles declarou formalmente a guerra em agosto, Newcastle recebeu o comando dos quatro condados do norte, em grande parte porque ele estava disposto a pagar por suas próprias tropas. Em novembro de 1642, ele avançou para Yorkshire, levantou o cerco de York e forçou Lorde Fairfax a se retirar após atacá-lo em Tadcaster.
A luta continuou durante o inverno, enquanto Newcastle tentava assegurar um local de desembarque para um comboio de armas organizado por Henrietta Maria, que estava na República Holandesa comprando armas. Ele não tinha tropas suficientes para manter toda a área, e as forças parlamentares sob o comando de Lord Fairfax e seu filho Sir Thomas, mantiveram cidades importantes como Hull e Leeds. No final de fevereiro de 1643, um comboio com Henrietta Maria e armas desembarcou em Bridlington, e foi escoltado até Oxford. Combinado com uma vitória em Adwalton Moor perto de Leeds em junho, ele foi criado ‘Marquês de Newcastle-upon-Tyne’.
A Liga Solene e o Pacto de 1643 tinha criado um Comitê de Ambos os Reinos, que pela primeira vez coordenou a estratégia parlamentar nas três zonas de guerra, Inglaterra, Escócia e Irlanda. Em fevereiro de 1644, os escoceses sob Leven sitiaram Newcastle, fechando o principal ponto de importação de material de guerra Royalist. Eles fizeram poucos progressos, com o Marquês de Durham.
Duas semanas depois, o Conde de Manchester derrotou uma força realista em Selby. Newcastle teve que deixar Durham, e a guarnição York, cidade sitiada pelos escoceses, Sir Thomas Fairfax, e o Exército da Associação Oriental de Manchester. Em maio, o príncipe Rupert deixou Shrewsbury e marchou para o norte; em 29 de junho, chegou a Knaresborough, a 30 quilômetros de York, para descobrir que estava diante de uma força superior. Apesar da oposição de Newcastle, a maior batalha da guerra teve lugar a 2 de Julho, em Marston Moor. O resultado foi uma derrota realista decisiva que os fez perder o Norte, enquanto York se rendeu a 16 de Julho.
Como comandante militar, Lord Clarendon descreveu Newcastle como “apto para ser um general como bispo”. No entanto, Marston Moor foi combatido contra os seus conselhos, enquanto também era inteligente o suficiente para compreender os seus limites, e recrutou subordinados de confiança. Depois de Marston Moor, Newcastle deixou a Inglaterra para Hamburgo, acompanhado por seus dois filhos e seu irmão Charles; em abril de 1645, eles se mudaram para Paris, onde ele conheceu e casou com sua segunda esposa Margaret, dama de honra da Rainha Henrietta Maria. Enquanto lá, Newcastle continuou sua rixa com o príncipe Rupert, sugerindo à rainha que ele fosse retirado do comando.
A nova marquesa era uma dramaturgo e romancista, e tinha sido dama de honra da rainha Henrietta Maria. O casamento deles parece ter sido muito feliz, e mais tarde ela escreveu uma biografia dele. O seu amor e admiração pela sua esposa é melhor expresso no belo soneto que escreveu como introdução à sua obra-prima O Mundo em Chamas.
Newcastle partiu em 1648 para Roterdão com a intenção de se juntar ao Príncipe de Gales no comando da marinha rebelde, e finalmente assumiu a sua residência em Antuérpia, onde permaneceu até à Restauração. Em Abril de 1650 foi nomeado membro do Conselho Privado de Carlos II e, em oposição a Edward Hyde, defendeu o acordo com os escoceses. Em Antuérpia ele viveu no Rubenshuis (a casa onde o pintor Peter Paul Rubens viveu desde 1610 até sua morte em 1640) e estabeleceu sua famosa escola de equitação, exerceu “a arte de manège” (equitação no ensino médio), e publicou seu primeiro trabalho sobre equitação, Méthode et invention nouvelle de dresser les chevaux em 1658. Este trabalho teve influência sobre um dos maiores mestres de equitação franceses, François Robichon de La Guérinière, assim como uma figura mais controversa na dressage, Baucher. Diz-se também que ele é o inventor das rédeas do sorteio.