Síndrome de Winchester é causada por mutações no gene MMP14 (também conhecido como MT1-MMP). Este gene fornece instruções para fazer uma proteína chamada metallopeptidase matriz 14, que é encontrada na superfície das células. A metallopeptidase matricial 14 normalmente ajuda a modificar e quebrar vários componentes da matriz extracelular, que é a malha intrincada de proteínas e outras moléculas que se formam nos espaços entre as células. Estas alterações influenciam muitas actividades e funções celulares, incluindo a promoção do crescimento celular e a estimulação do movimento celular (migração). A metallopeptidase matricial 14 também ativa (ativa) uma proteína chamada metallopeptidase matricial 2. A atividade da metallopeptidase matriz 2 parece ser importante para uma variedade de funções corporais, incluindo a remodelação óssea, que é um processo normal no qual o osso antigo é quebrado e o novo osso é criado para substituí-lo.

Mutações no gene MMP14 alteram a metallopeptidase matriz 14 para que menos da enzima seja capaz de alcançar a superfície celular. Como resultado, não há quantidade suficiente da enzima para quebrar componentes da matriz extracelular e ativar a metallopeptidase matricial 2. Não está claro como a escassez desta enzima leva aos sinais e sintomas da síndrome de Winchester. É possível que a perda da activação da metallopeptidase matricial 2 perturbe de alguma forma o equilíbrio da nova criação óssea e a quebra do osso existente durante a remodelação óssea, causando uma perda progressiva do tecido ósseo. Como uma quantidade reduzida de metallopeptidase 14 matricial leva às outras características da síndrome de Winchester é desconhecida.