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Definição da Síndrome de WHIM

Síndrome de WHIM é uma imunodeficiência congênita rara, caracterizada por verrugas, hipogamaglobulinemia, infecções e mielokathexis – que formam a sigla de seu nome. Os indivíduos com síndrome de WHIM são mais susceptíveis a infecções bacterianas potencialmente ameaçadoras da vida. Em menor grau, eles também são predispostos a infecções virais. Os indivíduos afectados são particularmente susceptíveis ao papilomavírus humano (HPV), que pode causar verrugas cutâneas e genitais e pode potencialmente levar ao cancro. Os pacientes com síndrome de WHIM também têm níveis extremamente baixos de certos glóbulos brancos chamados neutrófilos, que desempenham um papel na ajuda do corpo a combater infecções, especialmente infecções bacterianas e fúngicas.

Populações afetadas

A maioria dos indivíduos com síndrome de WHIM na verdade são primeiro diagnosticados erroneamente com imunodeficiência variável comum (CVID), uma forma mais prevalente de imunodeficiência ou um tipo mais comum de neutropenia. A síndrome de WHIM é uma doença extremamente rara e sua prevalência ou incidência exata na população em geral é desconhecida, embora tenha sido estimada em cerca de 0,2 por milhão de nascidos vivos. Aproximadamente 60 casos já foram relatados na literatura médica. Ela pode afetar tanto meninos quanto meninas em igual número e o início geralmente ocorre na infância ou primeira infância.

Os sintomas da síndrome do MIE podem variar muito de uma pessoa para outra. Alguns podem ter apenas sintomas leves; outros podem desenvolver complicações potencialmente ameaçadoras de vida. Devido ao pequeno número de casos identificados, a falta de grandes estudos clínicos e a possibilidade de outros genes influenciarem o resultado da doença, os profissionais de saúde não podem desenvolver um quadro preciso dos sintomas e prognóstico associados.

Causas da síndrome de WHIM

A mutação que causa a síndrome de WHIM é herdada como um traço autossômico dominante, sendo necessária apenas uma única cópia de um gene anormal para que a doença apareça. O gene anormal pode ser herdado de qualquer dos pais, ou pode ser o resultado de uma nova mutação no indivíduo afetado. O risco de passar o gene anormal de pai para filho afetado é de 50% para cada gravidez independentemente do sexo da criança resultante.

Na maioria dos casos, a síndrome de WHIM é causada por mutações no gene que cria o receptor de quimiocina CXCR4. Essas mutações são chamadas de mutações de ganho de função, pois levam a um aumento da atividade. A proteína CXCR4 regula o movimento dos leucócitos, ou glóbulos brancos. Na síndrome WHIM, o aumento da atividade do receptor de quimiocina CXCR4 previne a liberação de neutrófilos maduros da medula óssea.

alguns indivíduos com os sintomas característicos da síndrome WHIM não têm uma mutação detectável no gene CXCR4, e a sua desordem pode ter outras causas genéticas.

Apresentação clínica da síndrome do WHIM

Indivíduos com histórico de infecções bacterianas recorrentes, neutropenia e verrugas recalcitrantes devem ser testados para a síndrome do WHIM. Outro achado laboratorial comum é que tanto os neutrófilos como os linfócitos são baixos.

De um modo geral, os sintomas aparecem pela primeira vez na primeira infância quando a maioria das crianças com síndrome WHIM experimenta infecções bacterianas repetidas que podem ser leves ou graves, mas geralmente respondem prontamente à antibioticoterapia. O número e a frequência das infecções pode variar muito de uma criança para outra. As infecções comuns incluem infecções recorrentes do ouvido médio (otite média), infecção da pele e dos tecidos subjacentes (celulite, impetigo, foliculite e abscesso), pneumonia bacteriana, sinusite, infecções dolorosas das articulações (artrite séptica), cáries dentárias e infecção das gengivas (periodontite). Infecção óssea (osteomielite), infecções do trato urinário, e infecção das membranas que cobrem o cérebro (meningite) também foram relatadas.

Infecções crônicas podem potencialmente causar sintomas adicionais. Por exemplo, alguns indivíduos que sofrem de infecções repetidas dos ouvidos podem sofrer de perda de audição. Episódios repetidos de pneumonia podem eventualmente levar a bronquiecsta, o alargamento dos tubos das vias respiratórias do pulmão. Bronquiecstasis pode levar a infecções pulmonares repetidas e complicações potencialmente graves.

Embora a produção de neutrófilos ocorra normalmente na medula óssea de indivíduos com síndrome de WHIM, quando estes glóbulos brancos atingem a maturidade não são liberados na corrente sanguínea, mas ficam presos na medula óssea. Esta condição é chamada mielokathexis. Isso explica porque os pacientes com síndrome de WHIM freqüentemente têm neutropenia, caracterizada por baixos níveis de neutrófilos circulantes no sangue, embora eles tenham números normais de neutrófilos na medula óssea.

A maioria dos pacientes com síndrome de WHIM também tem níveis baixos de outro tipo de glóbulo branco conhecido como linfócito B (também conhecido como célula B), que produzem anticorpos em resposta a infecções bacterianas ou virais. Consequentemente, os indivíduos afectados têm níveis baixos de determinados anticorpos, uma condição conhecida como hipogamaglobulinemia. A falta de anticorpos suficientes deixa os indivíduos susceptíveis à infecção por tipos específicos de bactérias ou, em menor grau, por certos vírus. Alguns indivíduos afetados também podem ter níveis baixos de outros glóbulos brancos, como glóbulos T ou glóbulos assassinos naturais, ou todos os glóbulos brancos, uma condição chamada panleucopenia ou pancitopenia. Nem todos os pacientes têm todas essas características.

Pacientes com síndrome de WHIM podem desenvolver verrugas devido à infecção por HPV, um vírus que infecta apenas humanos e tem mais de 150 tipos relacionados. As verrugas geralmente se desenvolvem durante a adolescência, mas podem ser vistas na primeira infância. As verrugas podem estar disseminadas e afectar as mãos, pés, rosto e tronco, e muitas vezes voltam a aparecer apesar do tratamento. As verrugas mucosas, orais e genitais podem desenvolver-se e estão associadas a um risco acrescido de cancro. As verrugas associadas ao HPV recorrem frequentemente após a cirurgia ou outra terapia convencional. A monitorização regular para detectar e remover cirurgicamente prontamente quaisquer lesões do HPV que apareçam pré-malignas ou malignas é recomendada.

Diagnóstico da síndrome WHIM

Um hemograma completo mostrará baixos níveis de neutrófilos, ou neutropenia, um grau variável de linfopenia, e níveis normais a baixos de hemoglobina e plaquetas. Os exames iniciais também podem revelar hipogamaglobulinemia.

Se houver suspeita de síndrome de WHIM com base nos exames iniciais, a remoção cirúrgica e o exame microscópico do tecido da medula óssea (biópsia da medula óssea) podem ser realizados. Se essa biópsia confirmar mielokathexis, isso é fortemente sugestivo de síndrome WHIM.

Terapia para síndrome WHIM

O tratamento da síndrome WHIM pode incluir terapia de reposição imunoglobulina, fator estimulante da colônia de granulócitos (FG-CSF), ou fator estimulante da colônia de macrófagos de granulócitos (FGM-CSF), para reforçar a produção e maturação dos neutrófilos e reduzir a incidência de infecção.

O diagnóstico imediato e o tratamento agressivo precoce das infecções é importante para reduzir a frequência das infecções bacterianas crónicas. Nem todos os pacientes requerem terapia crônica.

O uso de terapia de reposição de imunoglobulina tem tido sucesso na redução de infecções em pacientes com síndrome de WHIM. A imunoglobulinoterapia, seja administrada por via intravenosa (IVIG) ou subcutânea (SCIG), pode tratar a hipogamaglobulinemia e ajudar a reduzir a frequência de infecções bacterianas recorrentes.

As vacinas contra o HPV devem ser fortemente consideradas em pacientes com síndrome de WHIM, dada a segurança estabelecida da vacina e a gravidade das infecções por HPV nesses pacientes. Revacinação periódica pode ser necessária, porque os defeitos imunológicos subjacentes associados ao distúrbio podem diminuir a eficácia dessa proteção.

Terapias Investigacionais para a síndrome WHIM

Tranplantes de medula óssea (BMT) nos quais as células-tronco sanguíneas de outra pessoa (chamadas doadoras alogênicas) podem ser eficazes, mas não há estudos específicos para a síndrome WHIM. Num paciente foi realizado um transplante de células estaminais hematopoiéticas utilizando uma doação de sangue do cordão umbilical compatível. O paciente teve uma resolução completa de todos os sintomas clínicos sem necessidade de mais terapia de imunoglobulina ou G-CSF.

Porque a síndrome WHIM está associada à hiperfunção do receptor de quimiocina CXCR4, os pesquisadores propuseram tratamento com medicamentos que inibem a atividade de CXCR4. Um medicamento, plerixafor, está atualmente aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) para uso em indivíduos que se preparam para se submeter a um transplante de células-tronco hematopoiéticas. Estudos iniciais de plerixafor em pacientes com síndrome de WHIM mostram que ele ajuda os neutrófilos e outros glóbulos brancos a moverem-se da medula óssea para a corrente sanguínea. Mais pesquisas são necessárias para determinar a segurança e eficácia do medicamento a longo prazo para o tratamento de indivíduos com síndrome de WHIM.

Referências e Recursos

1. Centro Nacional para o Avanço das Ciências Translacionais, Genéticas e de Informação sobre Doenças Raras. Centro de Informação sobre Genética e Doenças Raras: Síndrome de WHIM. Centro Nacional para o Avanço das Ciências Translacionais. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Acesso 26 de março de 2017.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Parâmetro prático para o diagnóstico e tratamento da imunodeficiência primária. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. Síndrome de WHIM. Organização Nacional para as Doenças Raras. https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Publicado em 2016. Acesso em 26 de março de 2017.

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