A importância da bomba ATP6V0A2 PumpEdit

As ATPases vacuolares (V-ATPase) regulam o pH dos compartimentos subcelulares encontrados dentro do sistema de membrana endossomal. V-ATPases são complexos multiprotéicos compostos por dois domínios funcionais, um domínio V0, e um domínio V1. O domínio V1 catalisa a hidrólise de ATP para alimentar o bombeamento de prótons através do canal V0, que abrange o bocal lipídico dos compartimentos endossômicos. As ATPases vacuolares também estão localizadas dentro da membrana plasmática tanto das células renais como dos osteoclastos. Nos osteoclastos, as ATPases V são necessárias para bombear os prótons na superfície óssea. Os prótons são então utilizados para reabsorção óssea. Nas células renais, as V-ATPases são usadas para bombear os prótons para a urina. Isto facilita a reabsorção do bicarbonato no sangue. O gene ATP6V0A2 codifica a isoforma a2 da subunidade a (presente no domínio V0). A subunidade a2 ancora o V-ATPase à membrana, e também está diretamente envolvida com o transporte do próton. O ATP6V0A2 é codificado pelo gene ATP6V0A2. A bomba ATP6V0A2 é encontrada em praticamente todas as células e pensa-se que tenha um papel importante no processo de fusão vesicular na via secretora, incluindo a secreção dos componentes da matriz extracelular.

A Função do Aparelho de Golgi na Maturidade ProteicaEdit

A estrutura subcelular mais importante no contexto da síndrome da pele enrugada (WSS), é o aparelho de Golgi. O aparelho de Golgi é uma parte importante do sistema endomembrana porque processa proteínas e lipídios antes da sua entrega à membrana plasmática e/ou secreção no ambiente extracelular. O Golgi está organizado em uma série polarizada de pilhas de membranas, chamadas cisternas, através das quais as proteínas são traficadas em sequência, uma vez que deixam o retículo endoplasmático (RE), onde as proteínas e lipídios são sintetizados. As proteínas destinadas à secreção ou entrega à membrana plasmática chegam primeiro ao cis-Golgi, antes de serem traficadas através do medial e trans-Golgi. No Golgi, as proteínas sofrem extensas modificações pós-tradução (PTMs). No contexto do WSS, os eventos PTM mais significativos são a glicosilação das proteínas que compõem a matriz extracelular (ECM) das células epidérmicas. Os dois tipos de eventos de glicosilação no Golgi são a glicosilação N-linked e a glicosilação O-linked. A glicosilação das proteínas destinadas à secreção ocorre através do movimento de proteínas para a frente em todo o aparelho do Golgi. As proteínas destinadas à secreção são então traficadas para a membrana plasmática em vesículas secretoras. O transporte retrógrado (para trás) no aparelho de Golgi também é importante. A fim de reter as enzimas responsáveis pela glicosilação das proteínas nas regiões corretas do Golgi, deve haver transporte retrógrado dessas enzimas de volta ao aparelho do Golgi. Além disso, o transporte retrógrado serve para uma função de controle de qualidade, ao fechar as proteínas desdobradas de volta às ER ou retê-las dentro do próprio Golgi até que a dobra e a maturação das proteínas sejam completadas. A actividade das enzimas modificadoras de proteínas, como as glicosiltransferases e as glicosidases, depende do pH lumenal do aparelho de Golgi. O pH cisternal torna-se cada vez mais ácido (pH mais baixo) com a progressão das regiões cis- para as regiões trans do Golgi. A perturbação da diminuição do pH pode ter efeitos significativos na eficiência e na sequência dos eventos de glicosilação. A manutenção do gradiente de pH através do Golgi é fundamental para uma modificação pós-tradução adequada das proteínas antes da secreção. O transporte retrógrado e a regulação do pH são, portanto, vitais para o bom funcionamento do aparelho de Golgi.

Causas Genéticas do WSSEdit

Pacientes com ambas as mutações falsivas e/ou sem sentido do gene ATP6V0A2 têm demonstrado expressar fenotípicamente a síndrome da pele enrugada (WSS) ou autossômica recessiva da cutis laxa tipo II (ARCL II) (outro distúrbio da cutis laxa). Alguns consideram a A&S como uma variante mais leve da ARCL II, mas as causas genéticas da A&S ainda não são conhecidas. Um grande número de pacientes com A&S e ARCL II mostram uma perda de função na subunidade a2. Estas mutações no ATP6V0A2 estão associadas a biossíntese de glicano defeituosa e estrutura defeituosa do aparelho de Golgi. Entretanto, o mecanismo exato de como as mutações no gene ATP6V0A2 levam a esses efeitos não é claro.

Funcionamento Aberto do Golgi e Sintomas Clínicos do WSSEdit

WSS é caracterizado por defeitos no sistema de fibra elástica que compreende a matriz extracelular das células epidérmicas. O sistema de fibras elásticas da pele consiste em elastina (que normalmente não é glicosilada) e proteínas glicosiladas (fibulina, fibronectina e colágeno). Especula-se que a glicosilação anormal e/ou a secreção deficiente de proteínas causadas pela disfunção ATP6V0A2 levam à SSMA. A bomba ATP6V0A2 é altamente expressa dentro do aparelho Golgi. O ATP6V0A2 é encontrado principalmente dentro do Gólgo medial e do Gólgo trans. O ATP6V0A2 acidifica os Gólgos medial e trans para que as suas enzimas residentes (por exemplo, glicosidases e glicosiltransferases) funcionem adequadamente. Portanto, mutações no gene ATP6V0A2 reduzem a capacidade do ATP6V0A2 de produzir o gradiente de pH necessário para essas enzimas de glicosilação, o que resulta em glicosilação anormal ligada a N e O. Como as propriedades físicas da pele dependem fortemente das proteínas estruturais do sistema de fibras elásticas das células epidérmicas, a glicosilação anormal pode levar a defeitos estruturais nas fibras elásticas e, portanto, levar à pele inelástica vista em WSS. Os pacientes de A&S também podem ter secreção defeituosa de outro componente do ECM da pele chamado tropoelastina. O processo de secreção da tropoelastina a partir da célula depende do pH ácido das vesículas. Pensa-se que níveis aumentados de pH (menor acidez) levam à agregação prematura (coacervação) da tropoelastina dentro da vesícula. Pensa-se que o processo de coacervação é essencial para a montagem adequada da elastina no ECM. A coacervação deve ocorrer fora da célula dentro do ECM (o ECM tem um ambiente mais alcalino do que a vesícula) para uma montagem adequada da fibra elástica. No entanto, bombas ATP6V0A2 defeituosas na vesícula aumentam o pH luminal da vesícula, levando a uma coacervação prematura e a um conjunto defeituoso de fibras elásticas. A montagem anormal e a glicosilação das proteínas utilizadas para fazer fibras elásticas explica os fenótipos do tecido conjuntivo associados ao ARCL2 e à SSMA, mas não explica os distúrbios de desenvolvimento neurológico ou defeitos de crescimento desses pacientes (18). A elastina não é necessária para o crescimento cerebral ou ósseo. Entretanto, acredita-se que a secreção anormal/impaired do cérebro e proteínas específicas do ECM ósseo causadas pela desregulação da acidificação de Golgi é o que leva aos defeitos neurais e esqueléticos no ARCL2.

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