Machos com cromossoma extra-X (síndrome de Klinefelter) frequentemente, embora nem sempre, têm uma prevalência aumentada de transtornos psiquiátricos que variam de transtornos de déficit de atenção na infância a esquizofrenia ou transtornos afetivos graves durante a vida adulta. Além disso, frequentemente apresentam déficits verbais característicos. Assim, o exame de ressonância magnética cerebral (RM) desses indivíduos pode fornecer pistas sobre a influência dos genes dos cromossomos X na variação estrutural do cérebro correspondente aos distúrbios psiquiátricos e cognitivos. Onze controles masculinos XY adultos XXY e 11 anos de idade combinados foram examinados com uma entrevista psiquiátrica estruturada, bateria de testes cognitivos e uma ressonância magnética. Dez dos onze homens XXY tinham alguma forma de distúrbio psiquiátrico, quatro dos quais tinham alucinações auditivas em comparação com nenhum dos controles XY. Volumes corticais significativamente menores no lobo frontal, lobo temporal e giro temporal superior (STG) foram observados bilateralmente nos homens XXY. Além disso, a imagem tensorial de difusão (DTI) da integridade da matéria branca resultou em quatro regiões de anisotropia fracionária reduzida (FA) em homens XXY em comparação com os controles, três no hemisfério esquerdo e uma no direito. Estes correspondem ao membro posterior esquerdo da cápsula interna, ao cingulado anterior bilateral e ao feixe de arcuate esquerdo. Foram observados déficits cognitivos específicos no funcionamento executivo atribuíveis à integridade do lobo frontal e à compreensão verbal. Assim, o excesso de expressão de um ou mais genes cromossômicos X influencia tanto o desenvolvimento de matéria cinzenta e branca nos lobos frontal e temporal, como de tratos de matéria branca que os conduzem, e pode, dessa forma, contribuir para os déficits executivos e de linguagem observados nesses adultos. Futuros estudos prospectivos são necessários para determinar qual gene ou genes estão envolvidos e se sua expressão poderia ser modificada com tratamentos apropriados no início da vida. Os genes expressos no cérebro que são conhecidos por escapar à inativação em cromossomos extra-X seriam os principais candidatos.