Discussão

Este caso único apresenta passos importantes na determinação da etiologia da disfunção sexual deste paciente (diminuição da actividade orgásmica e subsequente anorgasmo) no contexto de múltiplos diagnósticos psiquiátricos, comorbidades médicas e intervenções psicotrópicas.3 Ao abordar cada passo com a adição de uma linha de tempo descrevendo o desenvolvimento e/ou melhoria da disfunção sexual, a probabilidade de anorgasmos induzidos por alprazolam pode ser pontuada como duvidosa, possível, provável ou definitiva pela Escala de Naranjo para efeitos adversos de drogas.15

Primeiro, cada diagnóstico psiquiátrico do paciente foi associado a disfunções sexuais – distúrbio depressivo importante, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio generalizado de ansiedade, ansiedade social, distúrbio de pânico e distúrbio de hiperatividade déficit de atenção.1,16-20 De nota, os achados relatados podem ter sido influenciados pelo tratamento simultâneo com farmacoterapias e/ou comorbidades associadas. Segundo, tanto a DRGE quanto a obesidade estão associadas ao aumento da disfunção sexual.1,21,22 Terceiro, escitalopram, gabapentina, nortriptilina e alprazolam têm sido associadas ao aumento da disfunção sexual.6,8,11,12,23-25 Assim, múltiplos fatores (comorbidades psiquiátricas/médicas e vários psicotrópicos), individualmente e/ou em várias combinações, podem ser a base etiológica para uma ou mais disfunções sexuais. Em quarto lugar, o paciente descreveu a função sexual normal com diagnósticos médicos e psiquiátricos estáveis e psicotrópicos de base. Quinto, ao considerar o início da diminuição da actividade orgásmica e anorgasmo, apenas dois eventos tinham ocorrido – o aumento da ansiedade que tinha exigido, e era responsiva ao aumento do alprazolam. Sexto, a não aderência relativa da alprazolam ao fim-de-semana do paciente resultou num desenho on/off/on/off em comparação com o regime padrão do dia da semana, com disfunção sexual (atividade orgásmica atrasada ou anorgasmo) espelhando a dose diária total de alprazolam que foi repetida durante um período de 10 semanas. Em sétimo lugar, a experimentação do paciente com a dosagem matinal apenas no dia da semana, ao contrário da dosagem matinal/médio/dia/noite, com efeito diminuído na suposta disfunção sexual induzida por alprazolam, sugeriu um efeito de concentração.26,27 Com base nesta análise gradual, a anorgasmia induzida por alprazolam foi pontuada como provável pela Escala de Naranjo.15

Alprazolam-induced anorgasmia não tem mecanismo de ação bem definido em humanos. As potenciais etiologias indiretas e diretas incluem, mas não estão limitadas a, interações farmacocinéticas medicamentosas, sinergismo farmacodinâmico de medicamentos prescritos/psicotrópicos sobre disfunções sexuais, e efeitos do alprazolam sobre os neurotransmissores. Em primeira instância, o alprazolam é um substrato de citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e não é um inibidor/indutor de outras isoenzimas de citocromo; como tal, não se espera que a presença de alprazolam em doses diferentes altere as concentrações de outros medicamentos prescritos que também possam causar disfunções sexuais. Neste caso, apenas o escitalopram era um inibidor (fraco) do CYP3A; foi sugerido que na dosagem terapêutica não deveria haver efeito clinicamente significativo sobre o alprazolam.28 No segundo caso, o sinergismo farmacodinâmico poderia ser considerado um possível fator nas apresentações atuais e similares – mas a determinação de tal fator exigiria a retirada da medicação, o que neste caso não era clinicamente viável nem justificado à luz da anorgasia dose-dependente induzida pelo alprazolam, que se resolveu com a redução da dose. Na terceira instância, o alprazolam, semelhante a outras benzodiazepinas, é um modulador alostérico positivo do ácido gama-amino butírico (GABA)- um receptor.29,30 GABA é o neurotransmissor inibitório primário do sistema nervoso central, com altas concentrações no córtex e no sistema límbico.30 Estudos em animais com agonistas GABA, inibidores metabólicos, antagonistas e inibidores de síntese confirmam a importância do GABA na função sexual – o aumento da atividade do GABA está associado à diminuição dos comportamentos sexuais, enquanto a diminuição da atividade do GABA está associada ao aumento da função sexual.31,32 Hipoteticamente, a anorgasmia poderia ser secundária à inibição do GABA pela dopamina, com conseqüente aumento dos níveis de prolactina.33,34

Forças-chave neste relato de caso incluem isso: (a) a não aderência relativa do paciente à alprazolam com um desenho on/off/on/off revelou uma correlação direta entre a dose diária total de alprazolam e a anorgasmo; (b) excluindo o recente aumento da ansiedade e o aumento de alprazolam associado, o paciente tinha se mantido estável por >6 meses, sem outras mudanças documentadas em psicotrópicos; (c) embora os pacientes sejam frequentemente relutantes em revelar sintomas de disfunção sexual, este paciente identificou imediatamente a anorgasmo como um importante problema de tratamento, uma vez que esta afetou negativamente sua QdV; e (d) o clínico incluiu tanto perguntas sobre disfunção sexual quanto uma revisão dos efeitos adversos psicotrópicos, incluindo disfunção sexual, em cada sessão.

Limitações neste relato de caso incluem isso: (a) como um único relato de caso (N = 1), os achados não podem ser generalizados; (b) como não foram obtidos níveis sanguíneos de alprazolam, os efeitos dependentes da concentração de alprazolam não puderam ser relatados; (c) o aumento da ansiedade do paciente pode ser um fator de confusão, uma vez que a ansiedade está associada à diminuição da função sexual; entretanto, nenhuma escala de classificação (por exemplo a Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) ou a Escala de Classificação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A)) foram usadas que poderiam ajudar a esclarecer este problema; (d) não foram obtidas contagens de pílulas, o que poderia ter sugerido qualquer não cumprimento psicotrópico adicional que poderia afetar a disfunção sexual relatada; (e) não foi usada a escala de funcionamento sexual psicométrica (por exemplo, ASEX); e (f) não foram obtidos níveis hormonais. Finalmente, por razões éticas, o paciente não poderia ser solicitado a repetir a não aderência relativa com testes adicionais para verificar os achados atuais.

As implicações clínicas potenciais deste relato podem ser melhor apreciadas no contexto da prevalência de distúrbios de ansiedade e padrões de prescrição de alprazolam. Especificamente, o estudo National Comorbidity Survey Replication (NCS-R),35 usando verificação retrospectiva, relatou que os transtornos de ansiedade têm uma prevalência de 28,8% ao longo da vida, enquanto o estudo de Dunedin,36 usando verificação prospectiva em oposição à verificação retrospectiva no estudo NCS-R, observou uma prevalência de transtorno de ansiedade ao longo da vida de 49,5% aos 32 anos de idade. Alprazolam é a benzodiazepina mais frequentemente prescrita e a terceira psicotrópica mais frequentemente prescrita nos EUA (5,29 milhões de indivíduos e aproximadamente 25,7 milhões de prescrições em 2013).37 Uma vez que as disfunções sexuais frequentemente não são voluntárias pelos pacientes nem consultadas pelos médicos, a disfunção sexual induzida por alprazolam pode ser um problema muito significativo que afeta a QdV e que permanece subvalorizado e inadequadamente abordado pelos profissionais de saúde. Para resolver este problema, são necessários estudos em larga escala, assim como histórias sexuais rotineiras e educação adicional para clínicos e pacientes.