Em média, os homens morrem mais cedo do que as mulheres (1). Embora as diferenças no ambiente, estilo de vida e fatores de exposição certamente expliquem algumas das mortes anteriores dos homens, as recentes investigações genômicas baseadas na população sugerem que mutações somáticas também poderiam influenciar essa redução da expectativa de vida geral dos homens. Em particular, um conjunto crescente de evidências sugere a perda somática do cromossomo Y determinante do sexo, referida como perda em mosaico de Y (LOY), pode ser um importante biomarcador para taxas elevadas de mortalidade entre homens, talvez indiretamente ou através de eventos no próprio cromossomo Y (2,3). LOY é a alteração mais comum de número de cópias nos leucócitos masculinos e é caracterizada por uma mistura em mosaico de células normais com uma cópia do cromossomo Y e células mutantes com perda de todo o cromossomo Y (4). LOY detectado em leucócitos periféricos tem sido associado em estudos iniciais com malignidades hematológicas (5,6), bem como desordens não hematológicas, incluindo tumores sólidos, doença de Alzheimer e doença cardiovascular (2,7-11). Entretanto, estudos maiores são necessários para confirmar esses relatos.

Embora muitos estudos observacionais sugiram uma conexão entre LOY e câncer, assim como outras doenças crônicas, pouco se sabe sobre os mecanismos biológicos nos quais a perda do cromossomo Y em leucócitos ou outros tecidos pode conferir elevado risco de doença. O cromossoma Y tem sido caracterizado como um resíduo genético com muitos elementos altamente repetitivos que são lentamente erodidos ao longo do tempo evolutivo (12). Em relação ao cromossoma X e outros autossomas, o cromossoma Y tem um baixo censo genético, e a maioria dos genes tem sido diretamente relacionada ao desenvolvimento sexual ou espermatogênese. Determinar exatamente quais genes do cromossomo Y, quando excluídos, podem ser importantes para o risco de câncer, surgiu como uma área ativa de investigação científica. Neste número da Revista, Cáceres et al. (13) procuram esclarecer esta lacuna no conhecimento, investigando a desregulamentação da expressão dos genes do cromossoma Y como potencial preditor do risco de câncer e como possível mediador da relação entre o LOY e o risco de câncer.

Cáceres et al. (13) conduziram uma investigação integrada incluindo 371 homens em 47 tecidos de dados de expressão gênica do Genótipo-Tissue Expression, 12 estudos de câncer com expressão tumoral e de tecido normal do The Cancer Genome Atlas (TCGA), e estudos independentes adicionais num esforço para explicar os efeitos biológicos da expressão reduzida do gene do cromossomo Y em uma variedade de tumores e tecidos normais. Eles construíram uma nova abordagem para definir e detectar o que eles chamaram de desregulação “extrema” da expressão gênica do cromossomo Y (EDY) usando dados transcriptômicos de seqüenciamento de RNA ou microarrays de expressão. Especificamente, os autores definiram EDY como substancial downregulation global da transcrição dos genes do cromossoma Y em relação aos genes autossômicos. Eles identificaram um efeito transversal no qual homens com EDY em um único tecido tinham mais probabilidade de ter EDY em outro. Uma análise em tumores e tecidos normais de 12 locais de TCGA de câncer identificou uma associação entre EDY e câncer tanto em geral quanto através dos estratos etários. Análises adicionais sugerem uma associação mais forte entre o EDY e o cancro do que entre o LOY e o cancro, estimando-se que o EDY mediou 49% da associação ajustada à idade entre o LOY e o estado de cancro. Houve uma elevada concordância entre o EDY e o LOY tanto no tecido normal como no tumor em todos os estudos de cancro (média = 87%); contudo, a correlação imperfeita sugere que os correlatos biológicos independentes do LOY, como o número de cópias EGFR e a metilação em Y, podem influenciar o EDY. O EDY foi considerado mais comum do que o LOY no tecido de expressão do genótipo não doente, sugerindo que a medição do EDY poderia ter utilidade em análises de associação de doenças independentes do LOY. Da mesma forma, no TCGA, o EDY mostrou associações mais fortes com o cancro do que o LOY em três abordagens diferentes, nomeadamente, meta-análises de cancro cruzado, análises da rede Bayesiana e análises de mediação. Como o EDY explica mais a variabilidade do câncer do que o LOY, pode existir uma relação funcional na qual o LOY precede o EDY e, portanto, o EDY pode potencialmente servir como intermediário funcional e mensurável da relação entre o LOY e o câncer. Enquanto foi observada uma associação entre o LOY e a idade, não foi observada associação entre o EDY e a idade.

Análises de transcrição de amostras tumorais TCGA identificaram genes, tais como DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY, e ZFY, que foram estatisticamente significativamente desregulamentados entre locais de câncer e explicaram 89% da variabilidade do EDY. Estes genes são interessantes do ponto de vista do cancro porque têm papéis funcionais na regulação do ciclo celular e têm homólogos do cromossoma X que escapam à activação do X. Estes homólogos X têm sido implicados na perda funcional masculina em vários cancros, sugerindo um potencial papel supressor do tumor destes genes quando os níveis de transcrição se esgotam.

Cáceres et al. (13) fornecem uma visão preliminar do EDY como um possível mediador da relação entre o LOY e o risco de cancro e destacam os genes relevantes do cromossoma Y que podem ser de importância fundamental para o risco de cancro. A futura investigação funcional in vitro e in vivo destes genes será fundamental para uma melhor compreensão dos potenciais papéis etiológicos na iniciação ao cancro. Além disso, são necessários estudos de acompanhamento cuidadosamente concebidos para assegurar uma relação funcional directa entre o EDY e o cancro, em vez de a associação observada ser possivelmente impulsionada pelos efeitos de confusão das exposições ambientais (por exemplo, o tabagismo) ou variantes de susceptibilidade germinal que são factores de risco tanto para o EDY como para o cancro.

EDY é um dos muitos mecanismos biológicos potenciais que poderiam explicar funcionalmente as associações observadas entre o LOY do mosaico e o cancro. Evidências de estudos de associação em todo o genoma sugerem que o LOY do mosaico serve como um proxy correlacionado para a má capacidade de reparação de danos de DNA hereditário e controle reduzido do ciclo celular que poderia resultar em risco elevado de câncer (7,14). Além disso, LOY pode ser um marcador de disfunção imunológica tal que indivíduos com fraca vigilância imunológica podem estar em risco aumentado de câncer (4). luz destas possibilidades, Cáceres et al. (13) apresentam fortes evidências de EDY como uma nova e excitante via de investigação para a investigação do cancro e sugerem que a medição de EDY poderia ter acrescentado utilidade na determinação do risco de cancro sobre as medidas baseadas no ADN do mosaico LOY.