Walker nasceu em Greenville County, na Carolina do Sul, e era cego desde o nascimento. Ele passou a maior parte da sua vida em Greenville e arredores. Ele trabalhou como músico itinerante, e passou algum tempo com Gary Davis em 1912/13. A partir de 1923 ele foi liderado ocasionalmente por Josh White, e mais tarde por Sam Brooks, que era primo de Walker.

Em 6 de dezembro de 1930, Walker gravou para a Columbia Records em Atlanta, Geórgia. Esta sessão produziu os seus únicos títulos conhecidos, incluindo “South Carolina Rag”, mais tarde gravado por John Jackson. Walker tocou num estilo excepcionalmente rápido, e os seus “vocais claros e minstrely complementaram as suas linhas de guitarra delicadas mas fortemente estruturadas”. Ele se especializou em tocar na chave do C.

Blind Willie Walker morreu em Greenville em 1933, com cerca de 36 anos, de sífilis congênita, o que pode ter sido a razão de sua cegueira. Na sua certidão de óbito foi listado como sendo um músico profissional.

As composições “Make Believe Stunt” e “Cincinnati Flow Rag” (“Slow Drag”), tornada famosa pelo Reverendo Gary Davis, foram atribuídas a Walker, que tinha ensinado Davis a tocar guitarra.