Neuroblastoma

Background

Neuroblastoma (NBL) é o tumor extra-craniano sólido mais comum na infância . O NBL surge das células primordiais da crista neural que formam o sistema nervoso simpático, ocorrendo em qualquer lugar ao longo da cadeia do sistema nervoso simpático . Sob o microscópio, são células pequenas, redondas e azuis que estão agrupadas em rosetas. Elas compartilham características celulares similares na avaliação histológica bruta a outros tumores pediátricos relativamente comuns como o sarcoma de Ewing, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNETs), leucemia, linfoma e rabdomiossarcoma .

Tipicamente, os NBLs ocorrem na primeira infância com até 90% diagnosticados até os 6 anos de idade . A incidência é ligeiramente maior nos caucasianos. A heterogeneidade do tumor, e suas características biológicas, significa que o prognóstico é altamente variável em diferentes idades. Alguns se comportam agressivamente enquanto outros, tipicamente na infância, podem regredir espontaneamente. Esta variabilidade significa que as taxas de sobrevivência também diferem. Os tumores de risco baixo a intermédio tendem a ter um prognóstico razoavelmente bom (90% de sobrevivência aproximadamente), sendo os tumores de alto risco muito menos favoráveis (40-50% de sobrevivência). Em 2002, aproximadamente 15% das mortes por câncer na infância foram devidas ao NBL .

Associações e fatores de risco

A grande maioria dos casos é esporádica. Aproximadamente 1% são familiares, apresentando um padrão autossômico dominante de herança com penetração incompleta . Há um grande número de condições que têm sido associadas ao NBL; neurofibromatose tipo 1, síndrome de Beckwith-Weidemann, doença de Hirschsprung e síndrome de DiGeorge estão todas descritas na literatura .

NBLs têm prognóstico variável; sabe-se que o estágio do tumor, idade do paciente, oncogenes tumoral e conteúdo de DNA estão todos implicados. O oncogene MYCN é responsável por fornecer o código utilizado pelas proteínas no desenvolvimento dos tecidos. Se esta mutação, que pode ser sinalizada por amplificação anormal, as células cancerosas podem desenvolver-se e a massa resultante é mais resistente ao tratamento, tendo assim um resultado mais desfavorável. Esta característica negativa inclui ocasionalmente as crianças que, de outra forma, têm características de apresentação tumoral favoráveis, por exemplo, doença 4S/MS e idade jovem . Tumores com amplificação MYCN, localizados ou metastáticos, são todos categorizados como tumores de alto risco tanto em estudos de neuroblastoma no Grupo de Oncologia Infantil Norte-Americano (COG) como em estudos de neuroblastoma europeus (SIOPEN). O NBL com DNA que tem uma estrutura hiperdiplóide parece ser menos agressivo. Pensa-se que isto seja secundário a uma redução na mitose .

Outros marcadores que podem afectar o tratamento incluem cromossomas e receptores nervosos. Alterações em dois cromossomos, nomeadamente uma deleção no braço curto do cromossoma 1 (1p) vista em cerca de um quarto dos NBLs, e a deleção do cromossoma 11q têm um prognóstico mais pobre . Embora a deleção de 1p esteja associada à amplificação do MCYN, o 11q não está correlacionado e parece ter fatores de prognóstico negativos separados. TrkA é um receptor de neurotrofina que pode estar associado a um prognóstico melhorado.

Características clínicas

As características atuais são diversas e muito dependentes da localização anatômica do tumor. Mais comumente, os NBLs estão localizados dentro da glândula adrenal, mas podem ser encontrados em gânglios simpáticos do retroperitônio, mediastino posterior, pescoço ou pelve. O órgão de Zuckerkandl é uma massa de tecido de crista neural adjacente à aorta abdominal média a distal e é outro local de doença reconhecido.

As massas abdominais geralmente causam dor devido ao seu efeito de massa, bem como distensão abdominal . Muitas vezes crescem até um grande tamanho antes de causar problemas, por isso uma massa palpável na apresentação é comum. As massas abdominais também podem comprimir os vasos renais, resultando na hipertensão arterial como uma característica de apresentação. O NBL torácico pode apresentar-se com comprometimento das vias aéreas, escoliose ou como um achado incidental na radiografia do tórax. A biologia do NBL torácico tende a ser menos agressiva do que com a doença abdominal e como tal o prognóstico tende a ser mais favorável.

Sindromes paraneoplásicas podem estar associadas com doença não-metastática. Uma dessas síndromes é opsomyoclonus, complicando 2-4% das apresentações. A outra é a produção excessiva de peptídeo intestinal vasoativo (VIP), resultando em diarréia aquosa e falha no desenvolvimento. Além da doença local, a doença metastática complica 50% de todas as apresentações. Os locais comuns de metástases incluem fígado, gânglios linfáticos e medula óssea . Os NBLs podem metástases na base do crânio e no piso orbital resultando em equimoses periorbitárias e uma aparência chamada de “olho de guaxinim” .

Diagnóstico

Filmes de platina não são específicos para NBL e são em grande parte inúteis no caminho de diagnóstico. Os tumores do tórax e pescoço podem ser captados incidentalmente em radiografias realizadas por outros motivos . As características que sugerem doença torácica incluem anormalidades das silhuetas normais normalmente observadas nas radiografias do tórax. As linhas paraspinais direita e esquerda são onde o pulmão ou pleura interage com os tecidos moles do mediastino. Em crianças, as linhas paraspinais são menos frequentemente observadas do que em adultos devido à menor gordura mediastinal e à ausência de ectasia aórtica. O espessamento e irregularidade destas linhas, em particular a linha paraspinal direita que normalmente não é observada em crianças saudáveis, pode indicar a presença de tecido mole mediastinal aumentado e isto justifica uma investigação mais aprofundada .

Radiografia ao tórax de menina de 3 anos mostrando NBL torácico. Notar erosões das 3ª e 4ª costelas posteriores indicando uma massa mediastinal posterior.

Ultrasom (US) é frequentemente a primeira linha de investigação em pediatria, particularmente para aqueles que apresentam uma massa abdominal. Os NBLs aparecem como massas sólidas e heterogêneas com calcificação, mas raramente são císticos nos US . Para o planejamento cirúrgico e estratificação de risco, é necessária uma imagem transversal mais detalhada.

RMRI deve agora ser a modalidade de imagem fundamental para todos os tumores primários do NBL, seja no pescoço, tórax, abdômen ou pelve. A RM pode facilmente avaliar a extensão da doença, sendo superior à TC na avaliação da doença metastática da medula, invasão da parede torácica e envolvimento do canal raquidiano. A TC deve agora, idealmente, em nossa opinião, ser reservada para o planejamento cirúrgico pré-operatório, particularmente se houver preferência cirúrgica pela TC, quando as imagens contrastadas podem delinear a vasculatura para melhor efeito. Com o desenvolvimento de fibrose e calcificação após a quimioterapia, o NBL normalmente se torna hipointenso nas imagens T1W e T2W. A extensão total da massa pode ser difícil de definir em uma ressonância magnética pré-operatória e, assim, tornar o planejamento cirúrgico mais desafiador. Num estudo tomográfico pós-quimioterapia, as porções sólidas da massa são mais fáceis de definir do que na RM e a extensão da calcificação, que aumenta após o tratamento e que pode ser importante para o cirurgião apreciar antes da cirurgia, é mais facilmente caracterizada. Estas características são particularmente importantes quando se sabe que a massa está encapsulada nos vasos principais. Em tumores adrenais mais localizados ou outros tumores L1, a RM pré-operatória é preferível à TC, uma vez que normalmente não existe um encasamento vascular significativo. Na RM no momento do diagnóstico, o tumor tende a retornar baixo sinal nas sequências ponderadas em T1 com alto sinal em T2 . Áreas de calcificação e hemorragia também podem ser detectadas, as primeiras de forma menos confiável . Pode ser observado aumento variável do contraste, com os tumores mais malignos mostrando difusão restrita na imagem ponderada por difusão (DWI). Na TC, os NBLs são massas pouco marginadas e heterogêneas. Eles podem demonstrar extensão através da linha média e para as cavidades corporais adjacentes. Uma das principais características definidoras é a presença de calcificação observada em 80-90% dos estudos de TC. Apesar de seu tamanho e às vezes agressividade, os NBLs tendem a enclausurar e deslocar estruturas em vez de invadi-las. A invasão vascular não é uma característica clássica demonstrada em imagens de corte transversal .

RM coronal T2 de um menino de 3 anos de idade com extenso NBL abdominal que atravessa a linha média e é aqui visto para enclausurar a aorta (seta azul).

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RM axial T2 de menina de 2 anos mostrando NBL com invasão das costelas (seta azul), deslocamento e encasamento da aorta anterior (seta vermelha) e derrames pleurais bilaterais.

RM axial T2 de menino de 3 anos mostrando extensão intraespinhal do NBL com tumor visto em ambos os foramina neural nesta única imagem (setas azuis).

RM T2 Coronal de um menino de 2 anos de idade mostrando massa NBL do lado esquerdo com envolvimento de medula óssea (seta azul).

TC axial de uma menina de 2 anos mostrando um NBL abdominal do lado esquerdo com evidência de calcificação (setas azuis).

Estudos de medicina nuclear são utilizados na via diagnóstica para detectar doenças ocultas e avaliar a propagação óssea distante. A cintilografia com metaiodobenzilguanidina (MIBG) é sensível e específica para a NBL porque, apesar de serem tomados por outros tumores neuroendócrinos, esses outros tumores são extremamente raros na população pediátrica mais jovem. Mais de 90% são sensíveis à MIBG, mas para aqueles tumores primários que não são ávidos por MIBG, a cintilografia óssea com 99mTc-difosfonatos é atualmente recomendada para procurar por doenças ósseas. A MIBG na sua forma mais simples fornece informação planar em 2D (cintilografia). Pode, no entanto, ser adquirida em formato 3D com as imagens resultantes da Tomografia por Emissão de Positrões Únicos (SPET ou SPECT), fornecendo informações mais detalhadas. A fusão destas imagens 3D com a TC pode permitir a diferenciação dos tecidos. Estudos comparando outras técnicas de imagem funcionais estão sendo realizados atualmente. FDG, fluorodeoxiglicose, é um análogo de glicose que é um emissor de pósitrons. O grau de metabolismo da glicose, e portanto a absorção de FDG, é maior em tumores como o NBL. O FDG combinado com a TC, PET-CT, permite a localização mais precisa da doença. Apesar disso, pode haver o problema de falsos-positivos e falsos-negativos em locais não tumorais . Estudos comparando a MIBG com FDG-PET mostraram que a primeira pode ser sensível e específica na doença de estágio mais alto, sendo o FDG-PET útil na doença de estágio 1 e 2 ou em tumores MIBG não-vasculares . Um composto PET/CT emergente é o Ga-68 DOTATATE, que utiliza a expressão do receptor somatostatina nos NBLs, em particular o subtipo 2 . O gálio-68 é um isótopo produtor de pósitrons que é combinado com um quelante, DOT, e um peptídeo derivado de octreotídeo, TATE . O peptídeo liga-se aos receptores de somatostatina e pode, portanto, ser usado para diagnóstico e acompanhamento . DOTATATE não está necessariamente limitado ao uso como agente de diagnóstico. Um estudo de Gains et al combinou o uso de Ga-68 DOTATATE para avaliação e o seguiu com Lu-177-DOTATATE para terapia molecular direcionada . Isto mostrou resultados iniciais promissores como agente viável numa coorte seleccionada de pacientes .

Cintilografia MIBG mostrando uma absorção ávida no local do NBL abdominal com disseminação óssea metastática generalizada.

Biópsia de medula óssea também é necessária, juntamente com as imagens, para confirmar a doença óssea .

Estagiamento

O Sistema Internacional de Estadiamento do Neuroblastoma (INSS) tem sido utilizado desde 1986 para estadiar o NBL , no entanto, houve uma variabilidade mundial significativa na aplicação deste sistema, que em certa medida depende do protocolo e da experiência local . É também um sistema de estadiamento pós-cirúrgico e, portanto, depende da experiência do cirurgião local. A avaliação do risco pré-cirúrgico foi recentemente considerada como necessitando de melhor definição, com agora mais confiança colocada na imagem pré-operatória. O International Neuroblastoma Risk Group (INRG) foi assim criado em 2004 para criar um sistema de estadiamento mais abrangente. O INRGSS tem 4 estágios mais simples da doença resumidos na Tabela 2 . O INRGSS não foi concebido para substituir o INSS e os centros irão provavelmente utilizar ambos no tratamento de pacientes com NBL . O que o INRGSS permite é a avaliação pré-cirúrgica dos tumores, com a imagem a contribuir significativamente para isso. Para permitir um relato consistente, os fatores de risco definidos pela imagem (IDRFs) foram identificados pelo INRG – estes descrevem a relação entre o tumor e as estruturas vasculares, principais vias aéreas ou sistema nervoso adjacentes, que idealmente não devem ser lesadas na cirurgia.

FIDRFs (IDRFs)

O número total de IDRFs está resumido na Tabela 3. Eles podem ser simplificados como grande encasamento vascular, compressão das vias aéreas ou infiltração do SNC. O encasamento do vaso é definido como 50% ou mais do cerco do vaso, com exceção da vasculatura renal, na qual qualquer tumor que contorne os vasos renais é considerado como um DRNI .

Evidências preliminares sugerem que a ausência de DRNIs leva a uma ressecção mais completa, com a presença de DRNIs resultando em mais morbidade pós-operatória . Atualmente não se sabe se a presença ou ausência de IDRFs afeta a sobrevivência geral.

Gestão

O risco de estratificação do COG é baixo, intermediário ou alto com base em fatores prognósticos e no sistema de estadiamento do INSS. Os pacientes de baixo risco têm uma taxa de sobrevida de 5 anos > 95% com taxas de grupos de risco intermediário e alto de 90-95% e 40-50% respectivamente . As estratégias de manejo incluem uma combinação de cirurgia, quimioterapia e radioterapia, com terapia mioablativa adicional e, mais recentemente, também imunoterapia para doenças de alto risco. A abordagem clínica deve envolver uma discussão multidisciplinar após uma avaliação completa dos riscos. Os pacientes de baixo risco com massas tumorais locais devem ser ressecados cirurgicamente. Isto pode ocorrer após a quimioterapia para tentar reduzir a massa, assegurando uma ressecção completa. Pacientes de risco intermediário têm quimioterapia seguida de cirurgia . Pacientes de alto risco têm um curso de quimioterapia mais intensivo seguido de ressecção e, em seguida, de quimioterapia mielablativa . A radioterapia diretamente à massa também é rotineiramente administrada em tumores de alto risco pós-quimioterapia .

Nefroblastoma (tumor Wilms)

Fundo

Nefroblastoma é mais comumente conhecido como tumor Wilms após o Dr. Max Wilms, o cirurgião alemão que o descreveu pela primeira vez em 1899. É a malignidade renal mais comum na infância e responde globalmente por 6% das malignidades em crianças . Depois da hidronefrose e da displasia multi-cística renal, é a causa mais comum de uma massa renal em uma criança . Ocorre tipicamente na infância, com um pico de incidência entre 3-4 anos. É um pouco mais prevalente em pessoas de descendência africana.

Tumor de rim é um tumor mesodérmico indiferenciado, contendo uma quantidade variável de elementos renais embrionários (blastema, epitélio e estroma) . Existem agora dois tipos histopatológicos distintos baseados no prognóstico – favorável (mais de 90%) e desfavorável (6-10%). As variantes anaplásicas e sarcomatosas são as histologias desfavoráveis associadas a um pior resultado .

Associações e fatores de risco

Nefroblastomatose, que consiste em tecido metanefrólico imaturo (repouso nefrogênico), é considerado um precursor do tumor Wilms . O risco exato de desenvolvimento do tumor Wilms sobre um fundo de nefroblastomatose não é, no entanto, claro. Se um rim removido contendo um tumor Wilms for encontrado com nefroblastomatose, há 20% de chance de desenvolver um tumor Wilms no rim contralateral .

RM axial T2 de um menino de 4 anos com tumor Wilms do lado direito e nefroblastomatose do lado esquerdo (seta azul).

Síndromes associadas à nefroblastomatose incluem trissomatose 13 e 18, Beckwith-Weidemann (risco de 10-20% de Wilms; gigantismo, macroglossia, omphalocoele e anormalidades geniturinárias, associadas a um gene WT2 anormal em 11p15) e síndromes de Drash (genotipia ambígua e insuficiência renal progressiva em homens genotípicos, associada a um gene WT1 anormal em 11p13).

Outras condições associadas ao tumor Wilms incluem hemihipertrofia (gene WT2), síndrome WAGR (tumor Wilms, aniridia, anormalidades geniturinárias e retardo mental, gene WT1), aniridia esporádica não-familiar, neurofibromatose tipo 1 e gigantismo cerebral (síndrome Sotos) .

Características clínicas

Apresentação é geralmente com uma massa abdominal grande e indolor e muito pouco no caminho dos sintomas constitucionais . Até 10% são descobertos incidentalmente após o trauma, 25% têm hematúria microscópica e 25% manifestam-se com hipertensão secundária à produção de renina . Se realizada, uma característica que pode ser vista é uma massa de tecido mole que desloca loops do intestino.

Imaging and diagnosis of Wilms tumour generally begins with US , which can evaluate whether the mass is truly intra- or extra-renal and whether it is solid or cystic . Deve-se notar que freqüentemente as lesões de Wilms parecem ter grandes áreas hipoecóicas devido à necrose central e formação de cisto. As áreas hipoecóicas podem representar áreas de gordura, calcificação ou hemorragia. Pode também aparecer menos frequentemente como uma massa sólida esférica. Em contraste com o neuroblastoma, os vasos são deslocados em vez de enclausurados, uma vez que o tumor desloca directamente as estruturas adjacentes à medida que cresce. Estima-se que a invasão vascular ocorra em aproximadamente 5-10% dos casos . US é útil para a avaliação da patência da cavalaria e trombo do tumor IVC e é a modalidade preferida para isso em nossa experiência. Em um estudo norte-americano, a TC com contraste foi mais sensível à doença nestes vasos e nem sempre é necessária se uma TC com estadiamento já confirmou a presença de trombo. O trombo venoso renal pode ser mais difícil de avaliar ou excluir com a US, e a TC ou a RM tendem a ser mais fáceis de interpretar neste cenário.

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Abdômen ultra-sonográfico de um menino de 4 anos de idade com tumor Wilms do lado esquerdo, apresentando-se aqui invulgarmente como uma massa sólida e uniforme.

Apesar de ainda não ter sido demonstrado conclusivamente ser superior à TC, a modalidade de imagem preferida no diagnóstico é agora sem dúvida a RM com contraste, nestas crianças com um resultado tão favorável a longo prazo. Assim como a TC, a RM também pode demonstrar prontamente o ‘sinal da garra’ do tecido renal normal ao redor do tumor. A extensão do tumor é facilmente visualizada em sequências T1W e T2W sem contraste, mas pequenos tumores bilaterais e focos de nefroblastomatose são frequentemente melhor vistos após a administração de gadolínio. As sequências isovolumétricas, permitindo reconstruções em outros planos ortogonais, podem ser particularmente úteis na doença bilateral quando a cirurgia de preservação renal é a estratégia operatória.

RM coronal T2 saturada de gordura de menino de 3 anos de idade mostrando um tumor Wilms do lado direito com o ‘sinal da garra’ de tecido renal normal (seta azul) circundando o tumor.

RM coronal T2 de uma menina de 4 anos de idade com tumores Wilms bilaterais, mais císticos à esquerda.

RR achados em tumores Wilms são de baixa intensidade de sinal em T1W, com intensidade de sinal variável/alta em T2W . Focos de nefroblastomatose podem ser lesões císticas pequenas, hiperintensas em T2W, mas os restos nefrogênicos escleróticos podem parecer fibróticos, sendo relativamente hipointensos nas seqüências T2W. Os componentes não císticos da massa Wilms normalmente mostram difusão restrita no DWI.

Alguns cirurgiões podem razoavelmente preferir a TC pré-operatória posterior antes da cirurgia, e esta seria geralmente uma preferência local . A vigilância pós-tratamento para doença bilateral deve ser com RM e não com TC para reduzir a carga de radiação nessas crianças, a grande maioria das quais tem um bom prognóstico a longo prazo, mas algumas instituições podem se imaginar no pós-operatório com TC a pedido do cirurgião.

TC axial de um menino de 3 anos com tumor Wilms do lado direito, demonstrando novamente o ‘sinal da garra’ (seta azul).

Existe uma incerteza contínua sobre o papel da TC torácica pré-operatória no diagnóstico de pequenas metástases pulmonares no tumor de Wilms. Certamente a TC é superior à radiografia de tórax para a detecção de pequenas lesões, mas estas podem nem sempre representar metástases. Para pacientes com tumor Wilms unilateral com lesões pulmonares visíveis apenas na TC de tórax, não observadas nas radiografias simples do tórax (mas consideradas metástases e tratadas como tal), a sua sobrevida global e livre de eventos não foi diferente daqueles pacientes cujas lesões pulmonares não foram consideradas metástases. Entretanto, o papel da TC de tórax não é controverso nos pacientes que no pós-operatório apresentam histologia desfavorável ou doença de estágio III, pois o estadiamento preciso no diagnóstico parece melhorar a sobrevida geral desses pacientes .

PET-CT atualmente não tem papel no diagnóstico inicial dos tumores de Wilms, pois o prognóstico geral é excelente e a exposição à radiação deve ser minimizada. Em pacientes com recaídas, o PET-CT de rotina pode ser benéfico, uma vez que o prognóstico é mais reservado e a melhor chance de cura é na primeira recaída. O estadiamento exato e a descoberta de toda a extensão da doença metastática ajudaria, portanto, a sobrevivência.

Tumor de doença segue classicamente a “regra dos 10”: até 10% podem ter histologia desfavorável, 10% são bilaterais, 10% têm invasão vascular, 10% têm calcificações na TC e 10% têm metástases pulmonares na apresentação.

Estágio

Estágio de Wilms foi desenvolvido pelo National Wilms Tumour Study (NWTS) e o atual sistema de estadiamento é utilizado pelo COG (Tabela 4). O mesmo sistema de estadiamento pós-operatório é utilizado nos estudos SIOP europeus, embora após cursos de quimioterapia pré-operatória e não com cirurgia inicial, como nos estudos COG. O estadiamento preciso, especialmente a presença ou ausência de doença nodal, é vital no tumor Wilms para assegurar que vias de tratamento adequadas sejam aderidas a .

Gestão

Um tumor Wilms unilateral é tratado com nefrectomia. A quimioterapia neoadjuvante é útil para diminuir o tamanho do tumor antes da cirurgia, mas a aplicação europeia (SIOP) e americana desta difere. A SIOP prefere a quimioterapia pré-operatória, uma vez que a cirurgia é facilitada como consequência e existe um menor risco de derrame tumoral. O resultado é menos doença de fase III, portanto, alguns pacientes estão em estado de down-stage. A radioterapia está indicada para o estádio III local, portanto os pacientes em fase baixa evitam isto e as sequelas pós-radioterapia a longo prazo. Há taxas ligeiramente maiores de recidivas locais relatadas nos estudos SIOP, mas estes pacientes ingênuos parecem ter altas taxas de recuperação A abordagem americana é a cirurgia inicial e depois a quimioterapia após o estadiamento pós-operatório.

Em crianças com doença bilateral, a abordagem terapêutica e a filosofia são muito diferentes. A cirurgia de preservação renal torna-se primordial. A quimioterapia pré-operatória é vital, uma vez que cada rim é, em última instância, encenado separadamente. Hemi-nefrectomia, ressecções em cunha e cirurgia de nefrónio requerem imagens pré-operatórias precisas. A abordagem cirúrgica na doença bilateral visa poupar qualquer parênquima renal normal sempre que possível.

O tratamento do tumor Wilms é saudado como uma das maiores histórias de sucesso na oncologia moderna. Os resultados do grupo NWTS encontraram taxas de sobrevivência global de 10 anos para histologia favorável de 96-89% para histologia dos estágios I-III (82-49% para histologia desfavorável), 81% para histologia do estágio IV (18% para histologia desfavorável) e 78% para histologia do estágio V.