Infecções parasitárias têm sido notoriamente difíceis de tratar e como tal tornaram-se uma ameaça à saúde pública em muitas partes do mundo. Uma dessas infecções, chamada doença de Chagas, foi originalmente confinada a partes da América Latina e do Sul; no entanto, as viagens pelo mundo espalharam a doença, que agora é endêmica para aproximadamente 20 países e começa a invadir as fronteiras dos EUA. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que 10 a 13 milhões de pessoas estão cronicamente infectadas, cerca de 90 milhões de pessoas estão expostas ao risco da infecção, e quase 21.000 pessoas morrem a cada ano como resultado, fazendo do tratamento eficaz uma necessidade.

Agora, investigadores da Unidade Avançada de Descoberta de Drogas Computacionais da Tokyo Tech e da Escola de Medicina Tropical e Saúde Global da Universidade Nagasaki acabam de estabelecer uma abordagem integrada multimodal para desenvolver novas terapias anti-Chagas em potencial, combinando os princípios do design de drogas baseadas em estrutura 3D com métodos de teste in vitro e cristalografia por raios-X. Esta abordagem reduz a gama de potenciais candidatos a medicamentos de forma mais eficiente. Os resultados do novo estudo foram publicados hoje em relatórios científicos num artigo intitulado “In Silico, In Vitro, X-Ray Crystallography, and Integrated Strategies for Discovering Spermidine Synthase Inhibitors for Chagas Disease”, “

Chagas disease is caused by the parasite Trypanosoma cruzi and is transmitted to humans through triatomine blood-sucking bugs which are commonly referred to as “kissing bugs” or “vampire bugs”. Os tratamentos actuais para a doença são largamente eficazes na primeira fase (aguda) da infecção mas têm uma eficácia significativamente diminuída na fase seguinte (crónica) da doença de Chagas. Além disso, estes medicamentos, que foram desenvolvidos nos anos 60, estão associados a efeitos adversos graves.

O insecto Triatominae, também conhecido como insecto conenose, insectos beijadores, insectos assassinos, ou insectos vampiros, transportam o parasita T. cruzi.

No estudo atual, os pesquisadores usaram a triagem virtual pela TSUBAME na Tokyo Tech, um dos maiores supercomputadores do mundo, em larga escala. Eles selecionaram sua proteína alvo, T. cruzi spermidine synthase (SpdSyn), com base em características estruturais e propriedades específicas indicando sua importância para a sobrevivência em outra espécie de Trypanosoma. Se a proteína é necessária para a sobrevivência de uma espécie, inibir essa proteína pode ser um mecanismo de ação potencial para um medicamento com atividade contra o parasita que causa a doença de Chagas.

“Para desenvolver um novo medicamento anti-Chagas, nós virtualmente rastreamos 4,8 milhões de pequenas moléculas contra a espermidina sintase (SpdSyn) como a proteína alvo usando nosso supercomputador ‘TSUBAME2,5’ e conduzimos ensaios in vitro de enzimas para determinar os valores de concentração inibitória meio-máxima”, os autores escreveram. “Identificamos quatro compostos que inibem o T. cruzi SpdSyn (TcSpdSyn) através da triagem in silico e in vitro. Também determinamos a estrutura do complexo complexo de TcSpdSyn-hit com cristalografia de raios X, o que mostra que o composto atingido se liga ao local de ligação da putresina e interage com o Asp171 através de uma ponte salina”

A equipe de pesquisa concentrou-se no SpdSyn como a proteína alvo, como proveniente do sistema web interno iNTRODB, que facilita a seleção de proteínas alvo de drogas para doenças tropicais negligenciadas, particularmente para a tripanossomíase. Este sistema fornece informações sobre proteínas tripanossomais com anotações úteis, incluindo a estrutura protéica do Banco de Dados de Proteínas (PDB) e os inibidores de proteínas do ChEMBL.

Seleção subsequente, potenciais inibidores candidatos a drogas foram identificados através de uma pesquisa de triagem conhecida como simulação de docking – uma abordagem de projeto de drogas baseada em estrutura, utilizando simulações 3D para combinar computacionalmente os compostos de drogas com a SpdSyn. A equipe identificou com sucesso quatro compostos semelhantes a drogas que eram “combinações” virtuais, então avaliou sua atividade de inibição in vitro e comparou os resultados com os de um controle positivo. Para testar ainda mais a atividade potencial e ligação, os investigadores utilizaram a cristalografia de raios X para confirmar esses quatro compostos em complexo com a estrutura da proteína. Através de análises de interação para cada composto, os pesquisadores descobriram que todos os quatro compostos interagiram com os locais de ligação propostos através do mesmo aminoácido, Asp171. Além disso, a simulação molecular sugeriu locais de interação adicionais para cada composto que não foi previsto pela simulação de acoplamento.

A equipe de pesquisa acredita que os resultados do estudo são indicativos da promessa que a simulação de acoplamento mantém para a identificação de potenciais inibidores semelhantes a drogas da proteína alvo e terapias para a doença de Chagas. Eles esperam demonstrar a aplicabilidade geral de sua abordagem, abrindo portas para a descoberta de tratamentos para outras doenças.

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