Patogénese

Embora a causa do WG permaneça pouco clara, várias linhas de investigação diferentes começaram a sondar os mecanismos que podem desempenhar um papel na doença e fornecer possíveis áreas de intervenção terapêutica no futuro.

Nos últimos 15 anos, evidências circunstanciais crescentes suportam a noção de que a ANCA pode melhorar os eventos imuno-inflamatórios que contribuem para o WG e a desordem relacionada, a poliangite microscópica. Embora a maioria dos pacientes com WG que fazem ANCA tenham especificidade de anticorpos para proteinase-3 (PR-3),40-42 nem todos os pacientes são ANCA positivos. Em um estudo de Hauschild et al40 mais de 23 700 amostras de soro foram testadas em mais de 13 600 pacientes, dos quais 445 tinham WG. Nos indivíduos que apresentaram WG limitado sem a presença de glomerulonefrite, a ANCA foi positiva em 55%. Naqueles com doença que incluía glomerulonefrite, contudo, a ANCA estava presente em 88%. Parece que quanto mais grave a doença, incluindo a presença de glomerulonefrite, maior a probabilidade de o teste de ANCA ser positivo. O ponto importante deste estudo e de muitos outros é que a ANCA não está universalmente presente em todos os pacientes com WG. As tentativas de identificar complexos imunitários que contêm anticorpos para PR-3 e complemento nos tecidos afectados têm sido geralmente pouco recomendáveis. Assim, salvo limitações na sensibilidade do teste, a ausência de ANCA numa minoria significativa de doentes com doença activa indicaria que, se tiver um papel, não é um papel essencial. Entretanto, uma grande quantidade de dados indica que a ANCA, geralmente com especificidade para PR-3 e ocasionalmente para a mieloperoxidase (MPO), pode contribuir para a ativação e lesão dos vasos sanguíneos.

Nitrófilos ativados expressam uma variedade de antígenos citoplasmáticos em sua superfície celular, muitos dos quais são enzimas.43-45 A ligação de anticorpos para exibir proteinase-3, MPO, e uma variedade de outras enzimas neutrofílicas citoplasmáticas aumenta a ativação dos neutrófilos, a desgranulação e a produção de superóxido. As enzimas neutrofílicas citoplasmáticas também podem se ligar às células endoteliais onde podem produzir lesão diretamente, bem como aumentar a ativação das células endoteliais.4647 Estudos in vitro da ligação do anti-PR-3 às células endoteliais resulta em aumento da produção de células endoteliais de IL-8, um agente quimiotáxico neutrofílico extremamente potente.48 Paralelamente a esses eventos, as células endoteliais expostas ao anti-PR-3 também aumentam, de forma sequencial, a produção de IL-1α e o fator tecidual, principal iniciador da cascata de coagulação.49 O monócito, assim como o neutrofilo, também produz PR-3 e, quando ativado e exposto ao anti-PR-3, também aumentará marcadamente a produção de IL-8, estabelecendo ainda mais o estágio para o aumento da quimiotaxia dos neutrófilos.50 Se as células endoteliais também fossem capazes de produzir e expressar PR-3, seguir-se-ia um aumento adicional da lesão vascular. Enquanto alguns investigadores demonstraram a produção de PR-3 pelas células endoteliais, outros não, e os achados conflitantes são motivo de considerável controvérsia.51-54 Os efeitos da ANCA que levam ao realce da ativação e lesão das células neutrofílicas e endoteliais estão resumidos na figura 5. Em resumo, esses dados representam fortes evidências circunstanciais que sugerem um papel da ANCA na patogênese da WG e da poliangite microscópica. Embora estas observações demonstrem o potencial da ANCA para aumentar a lesão vascular, não explicam a seletividade de órgãos. Hipóteses baseadas na ANCA seriam mais intrigantes se estudos que incluíssem órgãos preferencialmente afetados no GT, como as vias aéreas e os rins, pudessem ser mostrados para fornecer um meio que favorecesse a lesão mediada por ANCA.

O papel potencial da infecção em iniciar e promover o desenvolvimento do GT continua sendo uma área de intenso interesse. Os pacientes com WG e outros vascultídeos freqüentemente apresentam características clínicas que sugerem uma doença infecciosa. No GT é de salientar que as vias respiratórias estão quase sempre inicialmente envolvidas. Os estudos de lavagem broncoalveolar incluíram pacientes com doença recém-diagnosticada e aqueles que experimentaram reativação da doença, assim como indivíduos em remissão. Mesmo nos casos em que as características clínicas da doença ativa das vias aéreas não estão presentes, os pacientes geralmente apresentam alveolite neutrofílica no início da doença e na reativação da doença.55-57 Tem sido sugerido que a estimulação das vias aéreas, produzindo uma resposta neutrofílica em um hospedeiro imunologicamente suscetível, pode desencadear eventos sistêmicos que reconhecemos como WG. Até à data, estudos histopatológicos de amostras de biopsias de vias aéreas – incluindo manchas especiais para microorganismos e culturas para bactérias, micobactérias, fungos, micoplasmas e vírus respiratórios – não revelaram um agente infeccioso causador. No entanto, a maioria das tentativas tem usado técnicas laboratoriais convencionais. Técnicas moleculares mais sofisticadas, incluindo a reação em cadeia da polimerase (PCR), identificaram agentes infecciosos em outras doenças onde as necessidades de cultura têm sido excepcionalmente fastidiosas e as manchas especiais dos tecidos têm sido inadequadamente sensíveis.

Outra busca de uma etiologia infecciosa deve ser encorajada por várias razões. Sabe-se que várias infecções estão associadas a certos tipos de vasculite. A doença de Marek, uma forma acelerada de aterosclerose e inflamação vascular, é devida a um vírus do herpes aviário da galinha. A doença pode devastar bandos inteiros de animais e pode ser prevenida por imunização.58 No homem, foi relatada a ocorrência de vasculite associada à hepatite B, hepatite C, vírus Epstein-Barr, parvo-B19 e infecções por HIV. Entretanto, a maioria dos pacientes que sofrem dessas infecções desenvolve uma variedade de problemas clínicos com apenas <1% dos indivíduos infectados desenvolvendo vasculite. Esta observação sugere uma anormalidade única do hospedeiro que leva a esta forma especial de expressão da doença. Vários estudos com animais têm apoiado esta hipótese. Por exemplo, uma variedade de ratos imunologicamente defeituosos com a aparência externa de normalidade desenvolverão vasculite após infecções pelo vírus do herpes gama. A vasculite nestes animais é particularmente aparente no cenário de deficiências genéticas do interferão gama ou do receptor do interferão gama.5960

Alguns têm sugerido que uma infecção persistente como estímulo para a vasculite não é sustentável porque, na maioria dos casos, as terapias imunossupressoras são salva-vidas e os pacientes não morrem de infecção avassaladora. Os pacientes com hepatite B ou vasculite associada à hepatite C frequentemente melhoram substancialmente, no entanto, com a terapia imunossupressora enquanto a sua carga viral aumenta. Um cenário semelhante está bem documentado na marta infectada com o vírus da doença de Aleutian. Diferentes estirpes de vírus produzem doenças de diferente gravidade e, embora todas as martas sejam susceptíveis, as martas aleutianas são particularmente susceptíveis à infecção. Os animais infectados produzem complexos imunitários circulantes e desenvolvem uma forma letal de vasculite que pode ser prevenida pelo tratamento com ciclofosfamida, embora a vasculite persista.6162

Estes modelos animais em que a vasculite e a infecção ocorrem em conjunto mostram semelhanças com a vasculite em humanos. O envolvimento de órgãos e vasos é geralmente não-uniforme, com numerosas áreas de “lesões de salto”. Nem todos os organismos produzem o mesmo padrão de vasculite. No modelo do rato com infecção pelo vírus do herpes gama, a doença ocorre principalmente nas grandes artérias como a aorta e os seus ramos principais, enquanto que na doença aleutiana da marta as lesões são encontradas principalmente em vasos de pequeno e médio porte. É possível que propriedades únicas de agentes infecciosos – tais como afinidades para substratos específicos de tecidos, propriedades do tecido focal, características hemodinâmicas de um órgão, e a resposta imunológica única de diferentes locais – possam ser importantes na “focalização” de órgãos de vasculite. Estudos recentes no homem sugerem que a infecção com Chlamydia pneumoniae ou citomegalovírus pode melhorar o componente inflamatório da aterosclerose. Estes organismos podem também levar a uma melhor resposta inflamatória num hospedeiro imunologicamente deficiente, semelhante ao cenário reconhecido nos animais? É nossa esperança que pelo menos algumas das condições vasculíticas idiopáticas tenham uma etiologia infecciosa e, portanto, o potencial para a terapia curativa.

Outra área de investigação tem-se concentrado na tentativa de compreender os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento dos granulomas no GT. Em outras doenças, a inflamação granulomatosa foi encontrada como um processo mediado por células T CD4+ sensibilizadas que produzem citocinas Th1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α). A presença de inflamação semelhante no WG levanta a questão se a lesão tecidual e a vasculite podem ser mediadas por uma resposta imunológica Th1 aberrante. O apoio a este mecanismo tem vindo de várias linhas de pesquisa. Tanto as anormalidades quantitativas como qualitativas na produção de citocinas têm sido descritas no WG e em síndromes vasculíticas relacionadas. Níveis séricos elevados de IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α6364 e aumento da produção de TNF-α por células mononucleares circulantes65 têm sido relatados em pacientes com WG. Estudos mais recentes concentraram-se na produção de citocinas pró-inflamatórias em lesões vasculíticas ativas in situ. O aumento da produção de IL-1 e TNF-α foi encontrado nos glomérulos renais de pacientes com WG e glomerulonefrite ativa utilizando a reação de transcrição reversa em cadeia da polimerase (RT-PCR), hibridização in situ e técnicas imunohistoquímicas.66 Usando uma abordagem semelhante, Weyand e colegas67 encontraram mRNA para IL-1, TNF-α, IL-6, IL-2, IFN-γ e TGF-β em seções de artérias temporais de pacientes com arterite celular gigante, outra síndrome de vasculite granulomatosa. Em estudos paralelos de artérias temporais histologicamente normais de pacientes com polimialgia reumática, foi detectado mRNA para IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-2, mas amostras de tecido não continham sequências de IFN-γ, sugerindo que a IFN-γ pode estar envolvida na progressão para arterite aberta.

Dados recentes de Ludviksson et al forneceram as evidências mais convincentes até o momento de que as células T associadas à inflamação granulomatosa do WG estão inclinadas para um padrão de citoquinas Th1.68 Estudos de linfócitos do sangue periférico em pacientes com WG ativo mostraram que as células T CD4+ produziram níveis 10-20 vezes maiores de IFN-γ e significativamente mais células TNF-α do que as células T CD4+ dos controles normais. Em contraste, não houve diferença no nível de citocinas associadas ao Th2 (IL-4, IL-5 ou IL-10) produzidas por células T de pacientes com WG em comparação com indivíduos controle. O achado de que as lesões de WG estão associadas a células T inclinadas para diferenciação de células Th1 implica uma anormalidade na regulação da IL-12, o principal indutor das células T que produzem IFN-γ. Embora os níveis mais altos de produção de IL-12 tenham sido obtidos com monócitos de pacientes com doença ativa, Ludvikssonet al observou que monócitos de pacientes com doença inativa também produziram quantidades maiores de IL-12.68 Isso sugere que o aumento na produção de IL-12 não é um efeito secundário ao processo inflamatório, mas, sim, uma característica primária do WG.

Com base nessas observações, foi levantada a hipótese de que a exposição de pacientes com WG a insultos ambientais (como infecções) e/ou autoanticorpos induz a uma resposta excessiva de macrófagos IL-12 levando a uma produção desequilibrada de citocinas Th1. Essa produção aberrante de TNF-α e INF-γ poderia iniciar e perpetuar a lesão vascular inflamatória granulomatosa que caracteriza o WG. Este processo pode ser ainda mais influenciado pela ANCA, que pode aumentar a ativação de neutrófilos, células endoteliais e monócitos. Entretanto, como já foi observado anteriormente, como uma minoria significativa de pacientes com WG é ANCA negativa, não é provável que a ANCA tenha um papel essencial neste processo. Estes achados têm implicações potencialmente importantes para o tratamento de WG. Em particular, sugerem que abordagens que desregulamentam o caminho Th1 e a produção de IL-12 podem parar a inflamação. Isto é apoiado pelo achado de que a adição de IL-10 exógena causa um bloqueio da produção de INF-γ por células mononucleares do sangue periférico de pacientes com WG ativo.68