Primeiro de tudo, a equipe editorial lhe dá as boas-vindas ao tópico de pesquisa específico sobre “Proteínas do Domínio WW em Sinalização, Crescimento do Câncer, Doenças Neurais, e Distúrbios Metabólicos”.” Apreciamos o trabalho árduo e as contribuições extraordinárias de todos os autores. O domínio WW é conhecido pela sua participação na mediação das interacções proteína-proteína, especialmente o seu papel na transmissão de muitas cascatas de sinalização. Os domínios WW medeiam estas interacções através do reconhecimento de motivos peptídeos ricos em prolina e sítios de serina/treonina fosforilada. Eles são encontrados em muitas proteínas estruturais e de sinalização diferentes que são necessárias em uma variedade de processos celulares. Na nossa recente análise do proteoma humano, existem pelo menos 52 proteínas contendo domínio WW e mais de 10.000 entre todas as espécies que desempenham vários papéis em processos celulares vitais (1). A desregulamentação das cascatas de sinalização mediada pelo domínio WW perturba a fisiologia normal e resulta em estados de doença. Na verdade, as proteínas de domínio da WW e seus complexos de parceiros de ligação têm sido implicados nas principais doenças humanas, incluindo câncer, doenças neurais e distúrbios metabólicos. Por exemplo, as proteínas de domínio WW YAP e TAZ da via Hipo participam na regulação da manutenção do estômago das células, homeostasia dos tecidos e tumorigenese, tornando-as assim alvos de novos diagnósticos e terapêuticas (Chen et al.). Importante, o gene supressor tumoral WWOX foi recentemente reconhecido como um dos cinco novos fatores de risco na doença de Alzheimer (2).

Yet, nossa compreensão e o conhecimento fundamental de toda a família de proteínas do domínio WW são muito limitados. Isso nos levou a propor às revistas Frontiers uma questão temática específica discutindo os recentes conhecimentos e avanços das proteínas de domínio da WW em fisiologia e doenças. Antes disso, lançamos um número temático sobre o supressor de tumores WWOX (WW domain-containing oxidoreductase) que foi publicado na Biologia Experimental e Medicina em 2015. Nos últimos anos, as chamadas de despertar dos pais de pacientes recém-nascidos com deficiência de WWOX nos impulsionaram a propor este tema específico. Estes anjinhos infortunados sofrem de doenças neurais graves que infelizmente ainda não têm cura. Os nossos esforços, que dedicamos aos pacientes com WWOX e seus pais, visam enriquecer a nossa discussão sobre este importante tópico e fazer um brainstorming sobre novos locais para ajudar a combater doenças relacionadas.

O que há de novo? Apresentaremos artigos nos caminhos de sinal regulados pelo domínio WW, e depois apresentaremos artigos que tratam da WWOX em fisiologia e doenças. Primeiro de tudo, Koganti et al. revisaram as proteínas inibitórias da família Smurf para a proteína morfogenética óssea (BMP) e o fator de crescimento transformador beta (TGF-β) sinalizando as vias e abordaram seus papéis cruciais na progressão do câncer. Como uma ligase C2-WW-HECT E3, o Smurf1 é uma proteína oncogénica, enquanto que o Smurf2 actua como um supressor tumoral e proteína oncogénica. A função oncogénica do Smurf2 deve-se à sua estabilização do KRAS, EGFP e upregulação da via Wnt/β-catenin. As proteínas Smurf na migração das células cancerosas, metástase e autofagia também são descritas. Em seguida, em um caminho relacionado, Chen et al. revisaram a característica ubíqua do caminho do sinal Hipo para o desenvolvimento de órgãos, com foco especial nas proteínas de domínio WW YAP e TAD. A desregulação do caminho do sinal Hipopótamo leva ao crescimento de órgãos e ao progresso do câncer (Chen et al.). Em ambientes fisiológicos, YAP e TAZ orquestram o desenvolvimento embrionário, crescimento de órgãos, regeneração de tecidos, pluripotência de células-tronco e tumorigenese. Chen et al. abordaram o papel crucial do YAP/TAZ no equilíbrio dos nichos de células estaminais, o que é importante para o desenvolvimento normal, bem como para a progressão do cancro. Pesquisas de apoio da WWOX também mostram que esta proteína pode supervisionar a via de sinalização do Hipo a montante através da interação com proteínas na TGF-β, hialuronidase Hyal-2 e vias Wnt/β-catenin (Chen et al.). Ao apoiar esta noção, um estudo recente relatou que a desregulamentação da WWOX resulta em resistência ao tamoxifeno no câncer de mama devido à inativação da sinalização de Hipo (3). Lee e Liou descreveram a estrutura e a natureza funcional do Pin1. Como uma família da isomerase cis-trans peptidyl-prolyl (PPIase), o Pin1 catalisa a isomerização cis/trans do resíduo da prolina na serina fosforilada/Threonine-Proline (S/T-P) motivos dos substratos. O domínio WW do Pin1 liga preferencialmente numerosos substratos proteicos que possuem a configuração trans do motivo S/T-P fosforilado, que são necessários em eventos celulares tais como ciclo celular, transcrição, dano ao DNA e apoptose. A PPIase catalisa o cis para a trans isomerização, enquanto que isto pode prejudicar o domínio WW em substratos de ligação.

Reglarando a área WWOX, Jamous e Salah revisaram o papel da WWOX e outras proteínas do domínio WW na tumorigenese do câncer de mama. Da mesma forma, Pospiech et al. descreveram a história da pesquisa da WWOX e sua associação com a progressão do câncer de mama. Tanna e Aqeilan discutiram o uso de modelos animais para avaliar as funções in vivo da WWOX. A revisão abrange os modelos de roedores, peixes e moscas. Defeitos no retardamento do crescimento, metabolismo, reprodução, sistema neural, e morte precoce são discutidos. Saigo et al. revisaram as proteínas inibitórias para WWOX, especificamente com o TMEM207. O domínio WW do WWOX liga o motivo PPxY no TMEM207. A contribuição do TMEM207 para a patogênese do câncer foi discutida. Hussain et al. utilizaram abordagens experimentais e identificaram proteínas de ligação WWOX. Os interatores WWOX estão associados a vias metabólicas para a quebra de proteínas, carboidratos e lipídios. Ao apoiar o papel do WWOX na manutenção da estabilidade do DNA, McBride et al. relataram que a deleção de Wwox nas células B do rato leva ao desenvolvimento de instabilidade genômica, transformação neoplásica, e gamopatias monoclonais. Enquanto a perda de WWOX em recém-nascidos leva a doenças neurais graves e morte precoce, Liu et al. revisaram a cascata de agregação proteica induzida pela desregulação da WWOX que causa neurodegeneração. Além disso, a mudança da fosforilação da WWOX em Tyr33 para resposta anticancerígena ao Ser14 para a progressão da doença (por exemplo, câncer e AD) é discutida. A supressão da fosforilação do Ser14 por um peptídeo de zinco Zfra bloqueia o crescimento do câncer e restaura a perda de memória em ratos (4, 5).

Finalmente, o que é urgente para o campo? Seria de grande importância ter uma cura para os pacientes recém-nascidos que sofrem de doenças neurais graves devido à deficiência de WWOX, e proporcionar uma terminação completa para a grave progressão da neurodegeneração em pacientes com AD. Por exemplo, um medicamento eficaz para diminuir as convulsões nos pacientes recém-nascidos seria muito benéfico para eles. Os achados preliminares do tratamento clínico mostram que, apesar das mutações, a transcrição forçada do gene WWOX parece ser uma abordagem viável para diminuir os sintomas da convulsão em pacientes com neurodegeneração (comunicações pessoais com o Dr. D. S. Lin da Universidade Médica de Taipei). Além disso, bloquear a desregulação da WWOX em indivíduos de meia idade provavelmente impediria o desenvolvimento de AD.

Nas observações finais, é possível conceber uma terapia orientada para a WWOX. O sinal de espalhamento Raman amplificado com SERS (Surface-enhanced Raman scattering) pode ser usado para detectar e obter imagens de espécimes biológicos in vitro ou in vivo. Um sucesso recente utilizou o anticorpo EGFR para projetar os marcadores Raman para direcionar o EGFR amplificado em células de glioblastoma (6). Da mesma forma, os marcadores Raman podem ser projetados para identificar a expressão WWOX e sua fosforilação em neurônios normais e células do glioblastoma no cérebro, facilitando assim a obtenção de imagens, o diagnóstico e o tratamento. Entretanto, são esperadas dificuldades na aquisição de imagens cerebrais para os pacientes, o que requer mais inovações técnicas. Pequenas moléculas, como produtos químicos sintéticos ou peptídeos, podem apoiar diretamente o tratamento de pacientes em clínicas, uma vez que são validadas funcionalmente e aprovadas para uso clínico. Os peptídeos de Zfra podem ser usados como opções terapêuticas e estratégias para combater o câncer e doenças neurais associadas à deficiência de WWOX (4, 5).

Contribuições dos autores

N-SC iniciaram a redação do manuscrito original, revisaram, revisaram a prova lida, discutiram com os co-autores e finalizaram o manuscrito. RL e C-IS leram, revisaram e revisaram o manuscrito. RA contribuiu em parte para escrever, revisou e revisou o manuscrito.

Funding

Grant supports for this work: (1) Laboratório N-SC apoiado pelo Ministério da Ciência e Tecnologia, Taiwan (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 e 107-2320-B-006-005) e pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NHRI-EX107-10734NI). (2) Laboratório RL apoiado pelo Canadian Institutes of Health Research grant (PJT-148657). (3) Laboratório C-IS apoiado pelo Ministério da Ciência e Tecnologia, Taiwan (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) Laboratório RA apoiado pelo European Research Council (ERC)-Consolidator Grant under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program (grant agreement No. 682118) e Israel Science Foundation (grant agreement No. 1574/15).

Conflict of Interest Statement

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.