ABOVE: © science source, Hybrid Medical Animation

A medida que os seres vivos têm vindo a construir proteínas baseadas no código transportado pelas moléculas de RNA mensageiro, as sínteses de aminoacyl-tRNA têm estado lá. Estas enzimas, AARSs para curto, ligam RNAs de transferência (tRNAs) para os aminoácidos correspondentes. Isso pareceria ser um trabalho grande bastante grande para uma classe de enzimas-e quando a vida baseada em proteína começou, era. Mas como os organismos se tornaram mais complexos, os AARSs captaram domínios adicionais que lhes permitem fazer muito mais.

“Quando você chega aos humanos, a sintetase já se tornou altamente decorada” com esses domínios adicionais, diz Paul Schimmel, um bioquímico do Scripps Research Institute que estuda esses trabalhos adicionais.

As coisas vivas possuem pelo menos um tipo de molécula de AARS para cada um dos 20 aminoácidos proteinogênicos. Para alguns aminoácidos, existem duas variedades, com uma enzima separada para uso na tradução de proteínas que tem lugar na mitocôndria. Todas estas synthetases têm um segmento central que está envolvido na ligação de tRNAs e aminoácidos, e todas, excepto uma, abrigam um ou mais domínios acessórios adicionais. Além disso, ao emendar alternativamente os seus mRNAs ou fragmentar as proteínas pós-tradução, as células podem fazer mais de 300 variantes proteicas diferentes dos genes AARS. Algumas destas variantes são o luar como citoquinas inflamatórias. Outras orquestram a formação de vasos sanguíneos. Os AARS para ácido glutâmico e prolina são fundidos numa proteína de duas partes; a ligação entre eles parece controlar a actividade imunitária e o metabolismo da gordura, e pode até influenciar a duração da vida. Muitos AARS têm sido ligados a doenças humanas causadas por defeitos não na montagem da proteína, mas nestas outras funções não canônicas.

Ouvi o quanto o campo estava cético sobre essas descobertas. Eu não os culpo. Eu também ficaria confuso.

-Xiang-Lei Yang, Scripps Research Institute

Alguns pesquisadores agora vêem as enzimas como alvos de drogas para o câncer, doenças imunológicas e outras condições. A empresa Schimmel cofundada, aTyr Pharma em San Diego, prevê as próprias proteínas AARS como uma classe inteiramente nova de medicamentos, distinta de pequenas moléculas ou outros produtos biológicos. A empresa está atualmente realizando um ensaio clínico testando uma parte da enzima histidina, HisRS, para tratar doenças inflamatórias pulmonares.

As funções AARS alternativas são conhecidas em organismos inferiores como bactérias desde os anos 80, mas suas atividades não são extensas, diz Schimmel. Então, a partir dos anos 90, Schimmel e outros começaram a descobrir funções não canônicas em eucariotas superiores, começando com papéis inesperados na angiogênese. A descoberta de novas funções para estas antigas proteínas foi “uma grande surpresa”, diz David Dignam, um bioquímico da Universidade de Toledo. Mas dadas as diversas funções que os pesquisadores que estudam as AARS descobriram, muitas das quais tocam em vias cruciais da doença, Dignam diz que acha que a abordagem de aTyr faz sentido. “Argumentar que se pode fazer medicamentos com base nisto, penso eu, é muito lógico.”

Embora outras proteínas tenham adotado funções secundárias, a quantidade e variedade de efeitos secundários encontrados nos AARS é notável, diz Schimmel. E ele não acha que seja uma coincidência. Estas sínteses particulares têm estado presentes e disponíveis para evolução para modificar desde que a vida baseada em proteínas começou. Dado o seu papel essencial na síntese proteica, elas são consistentemente produzidas, e é pouco provável que desapareçam de qualquer genoma viável. Isso faz deles um substrato estável para novos domínios funcionais. Além disso, possuem sítios específicos de ligação de aminoácidos, prontos para interagir com outras proteínas.

“É a fechadura e a chave”, diz Schimmel. “Qualquer proteína que cola uma bela cadeia lateral que combine com uma sintetase pode eventualmente tornar-se um parceiro”

Construir e bloquear vasos sanguíneos

Schimmel diz que há muito tempo está fascinado com a função original dos AARS: interpretar o código genético. Nos anos 90, o laboratório de Schimmel, então no MIT, estava sequenciando os genes das AARS. “Estávamos interessados em desenvolver pequenas moléculas que as visassem e matassem as suas actividades de formas específicas”, diz ele. Por exemplo, se os AARS de um patógeno fosse suficientemente diferente dos das pessoas, ele raciocinou, pode-se desenvolver um antibiótico que desliga a síntese de proteínas no agente infeccioso.

O então póstumo de Schimmel Keisuke Wakasugi ficou curioso sobre a seqüência do gene codificador de TyrRS, os AARS para a tirosina. Em humanos, TyrRS inclui um segmento extra na extremidade carboxil da enzima, uma característica que não está presente em procariotas ou eucariotas inferiores. A sequência de aminoácidos para esta parte da proteína foi semelhante à de uma citocina humana, EMAP II, que recruta células imunes circulantes nos tecidos para promover a inflamação. Wakasugi decidiu testar esse domínio carboxil para atividade semelhante à citocina.

“Isso é uma idéia tola”, Schimmel lembra-se de pensar. Mas Wakasugi foi adiante, e com certeza, o domínio carboxil TyrRS agiu como o EMAP II, induzindo fagócitos e leucócitos de cultura a migrar e liberar sinais inflamatórios. O domínio TyrRS completo, ao contrário, não influenciou o comportamento das células. Isso sugeria a possibilidade de que o domínio carboxil pudesse ser quebrado do TyrRS para funções imunológicas. Ninguém no laboratório acreditaria na descoberta no início, então Wakasugi repetiu os experimentos, com os mesmos resultados.

Embora levasse mais de uma década para mostrar que tais fragmentos de AARS estavam verdadeiramente presentes e relevantes num animal vivo, Wakasugi sabia que estava a descobrir algo. “Paul e eu estávamos muito entusiasmados em descobrir uma função nova e inesperada do TyrRS humano”, recorda Wakasugi, agora bioquímico da Universidade de Tóquio. “Ao longo deste projecto, senti que abrimos a porta a um novo campo de pesquisa”.

Como parte do mesmo estudo, Wakasugi também investigou o amino-terminal, domínio catalítico do TyrRS, perguntando-se se ele também poderia influenciar a migração celular. Ele se comportou de forma a lembrar a interleucina-8 de citocinas (IL-8). Tanto o fragmento amino-terminal de TyrRS como a IL-8 ligam-se ao receptor IL-8 em certos leucócitos, fazendo-os migrar em cultura.

Schimmel recrutou Xiang-Lei Yang, um pós-doutoramento com experiência em biologia estrutural, para se juntar ao seu laboratório no Scripps em La Jolla, Califórnia, para investigar como o TyrRS poderia gerir funções alternativas. Yang zerou em uma seqüência particular de aminoácidos, ácido glutâmico-leucina-arginina, necessários para a atividade da citocina do fragmento da sintetase. A mesma sequência também foi encontrada na IL-8 e citoquinas relacionadas. Em estruturas cristalinas, ela descobriu que TyrRS a todo o comprimento enterrou este motivo, mas ele foi exposto no fragmento semelhante à citocina.

IL-8 era conhecido por promover a formação e crescimento dos vasos sanguíneos, então Wakasugi também testou seu fragmento amino-terminal de TyrRS para atividade angiogênica. Quando ele injetou um pouco de gel contendo o fragmento em camundongos, os vasos sanguíneos cresceram e sufocaram o gel. Para explorar melhor essa ação, Schimmel telefonou para seu colega Scripps Martin Friedlander, um oftalmologista e biólogo celular e de desenvolvimento, e pediu-lhe para testar o fragmento de TyrRS em seus modelos de vascularização ocular em camundongos. Friedlander concordou, mas também pediu um controle. Assim, juntamente com o fragmento humano de TyrRS, Wakasugi forneceu uma variante natural da enzima triptofano, TrpRS, que não tem o motivo ácido glutâmico – leucina-arginina.

Os resultados, recorda Friedlander, não eram exactamente o que ele esperava. TrpRS, o suposto controle, “teve um efeito muito mais potente”, diz Friedlander, que também é presidente do Lowy Medical Research Institute em La Jolla. Mas esse efeito foi o oposto da ação do TyrRS: em vez de promover a angiogênese, como Wakasugi havia visto no gel, o fragmento do TrpRS o bloqueou na cultura de células de mamíferos, embriões de galinha e olhos de camundongo. “TyrRS e TrpRS podem ter evoluído como reguladores opostos da angiogênese”, diz Wakasugi.

Os cientistas eram inicialmente resistentes à idéia de que um AARS poderia ter funções além da síntese de proteínas. Yang recorda-se de ter assistido a uma conferência, pouco depois de Wakasugi ter publicado o seu trabalho sobre a angiogénese, onde outros desconheciam que ela era uma acólita de Schimmel. Assim, incógnita, “eu ouvi como o campo era cético sobre essas descobertas”, lembra-se ela. “Não os censuro. Eu também estaria confuso”

ENZIMAS DE LUZ MONELIGHTING Sintetas de aminoacyl-tRNA desempenham um papel fundamental na tradução de proteína, ligando RNAs de transferência aos aminoácidos cognatos deles. Mas nas centenas de milhões de anos que eles existiram, estes synthetases (AARSs) têm pegado vários trabalhos laterais. Um deles é gerir o desenvolvimento da vasculatura de vertebrados. > © Thom Graves
	As AARS múltiplas desempenham papéis no desenvolvimento do sistema circulatório de vertebrados. Durante o desenvolvimento, o SerRS da enzima serina regula a expressão do fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A), evitando a sobre-vascularização.
	Além disso, uma combinação de sintetase para ácido glutâmico e prolina, GluProRS, se liga a outras proteínas para formar o complexo de inibidor de translação ativado por interferon-γ (GAIT) para bloquear a translação do VEGF-A.
	Uma parte da triptofanossintetase TrpRS também contribui para amortecer a angiogénese através da ligação e bloqueio dos receptores VE-cadherina nas células endoteliais para que não se possam ligar entre si para formar o revestimento dos vasos sanguíneos.
	Meanwhile, um fragmento da tirosina sintetase TyrRS parece promover o crescimento dos vasos sanguíneos, estimulando a migração dessas células endoteliais. >
Quando estas funções surgiram na evolução De acordo com o bioquímico do Scripps Research Institute Paul Schimmel, a adição de domínios acessórios que realizam tais tarefas é paralela a eventos importantes na evolução da circulação. O primeiro sistema vascular sanguíneo, que não tinha o endotélio presente nos vertebrados modernos, provavelmente surgiu em um ancestral comum de vertebrados e artrópodes cerca de 700 milhões a 600 milhões de anos atrás. Por volta dessa mesma época, o TyrRS adquiriu um motivo ácido glutâmico-lisina-arginina que hoje se pensa promover a angiogênese. Então, há cerca de 540 milhões a 510 milhões de anos, um vertebrado ancestral desenvolveu um sistema vascular fechado, com o sangue bombeado através de vasos revestidos por endotélio. Em algum momento, por volta desse mesmo período de tempo, há meio bilhão de anos atrás, o TrpRS pegou um domínio WHEP, que hoje regula sua capacidade de bloquear a angiogênese. Além disso, o SerRS adquiriu um domínio único para esta enzima, que agora previne a sobre-vascularização no desenvolvimento do zebrafish, e provavelmente de outros vertebrados. GluProRS papel na angiogênese, por outro lado, não parece estar tão precisamente cronometrado para a evolução da vasculatura. Uma proteína linker ligava os AARS ao ácido glutâmico e às enzimas prolinas há cerca de 800 milhões de anos, antes de existirem sistemas circulatórios. © THOM GRAVES
700-600 MYA Um sistema circulatório primitivo aparece no ancestral comum dos artrópodes e vertebrados. Os vasos sanguíneos revestidos de endotelio ainda não estão presentes. TyrRS adquire um domínio que hoje promove a angiogênese. 540-510 MYA O sistema circulatório fechado, com vasos sanguíneos revestidos por células endoteliais, aparece em um vertebrado ancestral. TrpRS adquire um domínio que bloqueia a angiogênese em animais modernos. SerRS adquire um domínio que hoje regula o desenvolvimento vascular em zebrafish e provavelmente outros vertebrados.

Vasculatura e mais além

Embora as funções TyrRS e TrpRS que Wakasugi e colegas tinham descoberto fossem interessantes, não estava claro que os fragmentos enzimáticos desempenhassem genuinamente estas funções in vivo. Yang percebeu que para dar a si mesma e a outros cientistas confiança sobre as funções não canônicas dos AARS, ela teria que encontrar evidências de que eles estavam presentes em animais.

A equipe ainda não o fez para TrpRS ou TyrRS, mas Wakasugi encontrou sua oportunidade com a enzima serina, SerRS. Múltiplas telas genéticas publicadas em zebrafish tinham identificado defeitos no desenvolvimento vascular quando o SerRS foi mutado. Mas mutações que derrubaram a capacidade da enzima de ligar tRNAs e aminoácidos não causaram tais defeitos, indicando que algo mais estava acontecendo.

Para descobrir o que, Yang virou-se para uma sequência, batizada UNE-S, que é encontrada em vertebrados, mas não invertebrados, SerRS. A equipe de Yang – ela entrou na faculdade Scripps em 2005, e agora compartilha um laboratório com Schimmel – identificou rapidamente uma seqüência de localização nuclear dentro da UNE-S, e determinou que mutações alterando esse sinal causavam os defeitos vasculares em embriões zebrafish. No núcleo, eles encontraram, SerRS parece minimizar a expressão do fator de crescimento endotelial vascular A (VEGFA). O estudo, publicado em 2012, foi o primeiro a ilustrar um papel essencial e natural de um domínio acessório AARS em um animal vivo. Pouco tempo depois, a equipe relatou que o SerRS nuclear bloqueia o VEGFA ao competir e interferir com o c-Myc, um fator de transcrição que normalmente promove a expressão do gene.

Meanwhile, os grupos de Schimmel e Yang continuaram a tentar explicar as funções nãocanônicas do TrpRS e do TyrRS, mesmo quando encontraram mais gigs laterais para essas enzimas. Yang liderou estudos sobre a estrutura e mecanismo do fragmento do TrpRS. Ela descobriu que o TrpRS completo não influencia a angiogênese porque é limitado por um domínio WHEP – assim chamado porque este domínio aparece em sintetizadores de aminoacril tRNA para triptofano (W), histidina (H), ácido glutâmico (E) e prolina (P), bem como nas enzimas glicina e metionina. A equipe de Yang descobriu que, quando desprotegido por proteases no espaço extracelular, TrpRS se liga a um receptor celular chamado VE-cadherin. Especificamente, os triptofanos no receptor pareciam entrar no site ativo do TrpRS para criar a ligação. É por isso que Wakasugi viu que apenas o fragmento, não o TrpRS completo, bloqueou a angiogênese.

Mais recentemente, Schimmel também se interessou por compostos semelhantes a aminoácidos à base de plantas, como o resveratrol, o material no vinho tinto que se pensa combater o stress oxidativo. O resveratrol e a tirosina são semelhantes, pois ambos contêm um anel fenólico, e isso é importante para a capacidade do resveratrol de influenciar a expressão dos genes pró- e anti-oxidativos. Em 2015, a equipe de Schimmel relatou que, sob condições de estresse, o TyrRS se move para o núcleo de células cultivadas humanas ou ratos vivos, onde qualquer resveratrol presente se encaixa perfeitamente no local ativo do TyrRS. Isto desliga a atividade catalítica normal do TyrRS para conectar moléculas de tirosina com os tRNAs apropriados. Em vez disso, o TyrRS estimula a ativação do PARP-1, uma enzima envolvida na reparação do DNA.

A poucos anos depois, a equipe descobriu que uma versão alternadamente emendada do TyrRS estimula a proliferação plaquetária em ratos e células cultivadas, e poderia potencialmente ser usada para tratar pessoas com uma contagem baixa de plaquetas.

Schimmel espera que funções AARS nãocanônicas mantenham o grupo ocupado por um longo tempo. “Nós mal estamos arranhando a superfície do que deve ser aprendido”, diz ele. “Estou tão excitado, ou ainda mais excitado, com essas enzimas como estava quando comecei há décadas”

Gerenciar inflamação e metabolismo

Como evidência de funções nãocanônicas para as AARSs estava enganando o laboratório de Schimmel, Paul Fox, um bioquímico do Lerner Research Institute da Clínica Cleveland, estava estudando o controle da inflamação em macrófagos. Especificamente, sua equipe estava investigando um complexo gerado quando as células foram expostas ao interferon-γ da citocina. Um complexo proteico chamado GAIT (para interferon-γ inibidor de tradução ativado), gerado dentro dos macrófagos, liga-se e bloqueia mRNAs relacionados à inflamação. Dentro do complexo, os pesquisadores encontraram GluProRS, uma enzima que inclui os AARS para ácido glutâmico e prolina.

“Encontrámo-lo absolutamente por acidente”, recorda Fox. “Eu não achei que fosse uma enzima interessante.” Mas ele sabia do trabalho de Schimmel, e pegou no telefone para ligar ao Scripps.

Um minuto depois da chamada, Schimmel interrompeu para dar as boas-vindas à Fox ao que Schimmel chamou a área mais excitante da pesquisa AARS: as funções não canónicas. Schimmel também prometeu sua assistência, diz a Fox. “Ele tem sido um grande apoiante e um amigo desde então.” Com as ferramentas fornecidas por Sunghoon Kim, um antigo pós-doutoramento de Schimmel na Universidade de Yonsei na Coreia do Sul, a equipa da Fox descobriu que o interferon-γ faz com que o GluProRS se torne fosforilado, abandone o seu posto na tradução e junte-se aos outros membros do GAIT para parar a produção de proteínas inflamatórias.

Não é claro porque é que o ácido glutâmico e as sínteses de prolina se emparelharam aproximadamente 800 milhões de anos atrás, mas a Fox tem uma hipótese, que ele publicou em 2018. A prolina é sintetizada a partir do ácido glutâmico, e nesse período em evolução, as proteínas animais emergentes começaram a incluir mais prolina. Isso pode ter levado a um aumento na produção de ProRS, que aumentou toda a prolina disponível, exigindo mais para ser feita a partir do ácido glutâmico. Isso pode ter resultado em um déficit nos níveis de ácido glutâmico, prejudicando a síntese protéica. “A solução para isso foi fundir as duas sinteses em um único gene, por isso elas têm que ser feitas nas mesmas quantidades”, diz Fox. “Ninguém está roubando do outro.”

A ligação entre as duas synthetases é crucial para a atividade complexa GAIT; é feita de três domínios WHEP que se ligam a RNAs alvo. A Fox especula que algum tempo depois que o linker apareceu, a célula cooptou-o para regular a inflamação.

Mais recentemente, a equipe da Fox se perguntou se o caminho GAIT poderia funcionar em células além de macrófagos. Quando os pesquisadores observaram as células gordurosas, viram que o tratamento com insulina fez com que o GluProRS se tornasse fosforilado e deixasse as máquinas de síntese de proteínas. Mas não se juntou aos outros parceiros do GAIT. Em vez disso, emparelhou-se com uma proteína normalmente citosólica chamada proteína de transporte de ácidos gordos 1 (FATP1). Juntos, a dupla molecular foi para a membrana da célula de gordura, onde o transportador trouxe ácidos graxos para a célula.

Estou tão excitado, ou ainda mais excitado, com estas enzimas como estava quando comecei há décadas.

-Paul Schimmel, Scripps Research Institute

Os pesquisadores criaram um rato sem o local de fosforilação necessário para liberar GluProRS para encontrar FATP1. Com menos capacidade de armazenamento de ácidos graxos, os ratos eram magros, pesando cerca de 15% a 20% menos que os animais de controle. Além disso, eles viveram quase quatro meses mais, dando-lhes uma vida útil que foi aumentada em cerca de 15 por cento. Um ganho semelhante nas pessoas corresponderia a uma década ou mais. “Se pudéssemos visar esse local de fosforilação, talvez pudéssemos aumentar o tempo de vida”, diz Fox. Seu laboratório está nos estágios muito iniciais de procura de uma pequena molécula para inibir esse evento de fosforilação.

Drug development

Nos vários trabalhos que os AARSs assumiram acima e além de seu papel tradicional, Schimmel e colegas vêem um tema: eles mantêm células e corpos estáveis. “Eles parecem ser algo que está desempenhando um papel modulador, restaurando mais uma homeostase”, diz Leslie Nangle, uma ex-aluna graduada do laboratório Schimmel que é agora diretora sênior de pesquisa da aTyr Pharma. Muitos pesquisadores acham que é arriscado mexer com enzimas tão essenciais, diz Kim, mas ele e Schimmel vêem potencial ao visar os AARS para o tratamento de doenças. A empresa de Schimmel aTyr, da qual Kim e Yang também são cofundadores, espera transformar as próprias enzimas em terapêutica biológica. Além disso, em Seul, Kim dirige a organização sem fins lucrativos de descoberta de medicamentos Biocon, onde pesquisadores estão desenvolvendo várias pequenas moléculas que interagem com os AARSs, bem como biólogos baseados em variantes naturais dos AARS.

Biocon está atualmente testando moléculas para tratar fibrose cardíaca, alopecia areata (uma doença auto-imune que causa queda de cabelo), e inflamação. Um tratamento de fibrose agora sob estudo da Fase 1 visa o local na linha sintetase que liga o aminoácido ao seu tRNA. A fibrose resulta de uma acumulação de colágeno, que é de dois terços da prolina. Os pesquisadores da Biocon descobriram que um medicamento pode ir atrás desse local ativo, derrubando a função canônica em mais de 90% das células saudáveis cultivadas, sem afetar muito a síntese de outras proteínas ou a proliferação celular, diz Kim. No início, ele e seus colegas não acreditaram nos resultados, mas ele passou a ver sentido neles. “Uma célula normal não está necessariamente fazendo síntese de proteínas de alto nível o tempo todo”, diz ele. “Desde que tenha um certo grau de actividade residual, então uma célula normal pode ficar perfeitamente feliz.”

Para o câncer e outras condições, a Biocon está desenvolvendo pequenos candidatos de moléculas que evitam o local de ligação do tRNA-aminoácido ou visam as atividades extracelulares dos AARS segregados, o que significa que a síntese protéica não deve ser afetada. Da mesma forma, os pesquisadores da aTyr esperam que a terapêutica da empresa, baseada nos próprios derivados de AARS, seja relativamente segura. “Vindo de um mundo de fisiologia natural, você começa a se sentir melhor sobre isso”, diz o CEO da aTyr Sanjay Shukla.

Na retina do rato em desenvolvimento, fragmentos da triptófano sintetase, TrpRS, que estão faltando uma capa proteica restritiva (B, C) impedem a vascularização de uma camada secundária do tecido (direita). (As imagens da direita incluem as sombras das camadas primárias adjacentes, que são mostradas à esquerda)

PNAS, 99:178-83, 2002, © 2002 NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES

Nangle and colleagues, alongside aTyr’s subsidiary Pangu Biopharma in Hong Kong, began by cataloging natural AARS splice variants and then screening them for interesting biological activities in a variety of human cell-based assays. Eles procuraram efeitos sobre a proliferação e proteção celular, imunomodulação e inflamação, diferenciação celular, regulação transcripcional e transporte de colesterol. “Achamos que deve haver algum benefício terapêutico lá”, diz Schimmel.

Currentemente, aTyr está buscando um imunomodulador baseado no domínio WHEP da enzima histidina HisRS. Em culturas de células T humanas, as células ativadas de histidina HisRS em todo o seu comprimento acalmaram e reduziram a produção de citocinas. Em outras experiências, os pesquisadores da aTyr descobriram que o domínio WHEP se liga com receptores nessas células imunológicas para amortecer a atividade. A empresa espera que sua versão modificada do peptídeo HisRS WHEP, ligado a um pouco de anticorpos para ajudá-lo a durar mais tempo na corrente sanguínea, tenha o mesmo efeito calmante em uma doença inflamatória chamada sarcoidose. Esta doença afecta uma variedade de órgãos, na maioria das vezes os pulmões, e pode por vezes requerer tratamento vitalício com esteróides imuno-supressores. Estes medicamentos vêm com uma lista de efeitos secundários miserabilizantes e perigosos que vão desde insónia a glaucoma e infecções.

aTyr apresentou resultados de vários modelos animais de doença pulmonar inflamatória na reunião da Sociedade Americana Torácica em 2017, 2018 e 2019, e esses resultados sugerem que o candidato da empresa 1923 parece promissor. Por exemplo, a bleomicina do medicamento contra o câncer pode causar danos pulmonares, mas o HisRS ou seu domínio WHEP reduziu a inflamação e a fibrose.19 Ratos tratados com bleomicina respiram rapidamente para compensar seus pulmões danificados, mas aqueles tratados com 1923 recuperaram as taxas respiratórias normais.

aTyr’s 1923 já passou por um ensaio de Fase 1 para segurança em pessoas saudáveis sem nenhuma bandeira vermelha. Agora, a empresa está realizando um estudo de Fase 1/2 em pessoas com sarcoidose, procurando confirmar a segurança, encontrar a dosagem certa e talvez até ver sinais de eficácia. Os pacientes entram no ensaio enquanto tomam esteróides, e o objectivo é reduzir a dose de esteróides durante o estudo. Aqueles que recebem 1923, espera-se, verão seus sintomas permanecerem os mesmos ou melhorarem, enquanto aqueles que tomam placebo devem vê-los piorar à medida que as doses de esteróides forem diminuindo.

É uma prova da necessidade de um novo tratamento que os voluntários estão dispostos a arriscar ter seus sintomas intensificados se eles acabarem no braço do placebo, diz o médico participante Daniel Culver, um pneumologista da Clínica Cleveland. “Muito tóxico”, diz Culver, que observa que um de seus pacientes chama sua prescrição de esteróides de “droga do diabo”, porque faz quase tanto mal quanto bem. “As pessoas estão muito, muito motivadas para encontrar algo diferente.”

O estudo planeja inscrever 36 participantes, mas foi adiado pela crise da COVID-19. Com uma amostra tão pequena, Culver não espera um “home run”, mas ele diz que espera que os dados sejam bons o suficiente para embarcar num estudo maior, Fase 3. aTyr também está planejando um estudo Fase 2, 30 pessoas de 1923 para complicações respiratórias associadas com a COVID-19.

Se aTyr tiver sucesso, será a primeira instância de uma terapêutica construída a partir de um AARS – mas provavelmente não a última. Na opinião de Kim, os AARS estão prontos e à espera de responder a qualquer coisa que desafie a homeostase, desde o câncer até o novo coronavírus. “Eu renomeio os synthetases ‘Molecular 911’.”

Correcção (2 de Junho de 2020): A versão original de uma tabela nesta história dizia que durante a infecção pelo HIV, a sintetase para lisina (LysRS) é embalada em novas partículas virais que usam a sua sequência UUU para a transcrição reversa em células recém-infectadas. Em vez disso, as partículas virais usam LysRS para entregar seu tRNA cognato, que é usado como um promotor para a transcrição reversa. O cientista lamenta o erro.