1 INTRODUÇÃO

Mulheres vivem mais tempo que os homens em todo o mundo, independentemente da cultura ou estatuto socioeconómico (UnitedNations, 2015; Zarulli et al., 2018). A longevidade feminina também é observada no reino animal (Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski et al., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007) devido a causas que podem ser extrínsecas, intrínsecas, ou ambas. Causas extrínsecas da diferença de sexo em invertebrados podem sinalizar estratégias de sobrevivência antagônicas: feromonas femininas reduzem a vida masculina em Drosophila (Gendron et al., 2014), e secreções masculinas encurtam a vida hermafrodita em C. elegans (Maures et al., 2014). Efeitos intrínsecos – operando dentro do organismo – reduzem a vida em organismos após a remoção de células reprodutivas ou órgãos em C. elegans hermafroditas (Berman & Kenyon, 2006), cães machos e fêmeas (Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013), e possivelmente homens como sugerido por um estudo de eunucos (Min, Lee, & Park, 2012). No entanto, as causas das diferenças de sexo intrínsecas na duração da vida permanecem em grande parte desconhecidas. A natureza pervasiva da longevidade feminina em humanos, mesmo na morte precoce durante epidemias graves e fome (Zarulli et al., 2018), sugere um papel para a biologia inata na diferença de sobrevivência entre os sexos. Aqui, procuramos identificar as causas intrínsecas da longevidade feminina na longevidade dos mamíferos.

Os cromossomos ou gônadas sexuais causam diferenças sexuais intrínsecas nos mamíferos, mas se eles contribuem diretamente para o aumento da longevidade feminina é desconhecido no envelhecimento dos mamíferos. Para dissecar estas etiologias, usamos quatro genótipos centrais (FCG) de ratos (Arnold, 2004). Em ratos e humanos, o gene Sry normalmente reside no cromossoma Y e códigos para uma proteína (fator Y determinante dos testículos) que induz o desenvolvimento dos testículos e a masculinização perinatal. Em camundongos FCG, o Sry reside em vez disso em um autossoma, permitindo a herança do Sry – e portanto do fenótipo testicular masculino – com ou sem o cromossoma Y.

A manipulação genética dos ratos SRY gera ratos XX e XY, cada um com ovários (O) ou testículos (T): XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (Figura 1a). Os níveis de hormônio Gonadal em ratos FCG com as mesmas gônadas são comparáveis, independentemente de seus cromossomos sexuais (Gatewood et al., 2006; McCullough et al., 2016). Nos ratos do modelo FCG, uma diferença de sexo com um efeito principal que difere estatisticamente pelo genótipo (XX vs. XY) é mediada por cromossomas sexuais; uma que difere pelo fenótipo (ovários vs. testículos) é mediada por sexo gonadal (Figura 1b). Exemplos de estudos com ratos FCG relevantes para a idade mostram que XX melhora a regulação da pressão arterial (Pessoa et al., 2015) e atenua as lesões cerebrais experimentais (Du et al., 2014; McCullough et al., 2016).

Para explorar diferenças baseadas em sexo na vida, geramos e envelhecemos mais de 200 ratos a partir do modelo FCG com base em um histórico congênico C57BL/6J e investigamos mortalidade dependente do envelhecimento desde a meia-idade até a velhice (12-30 meses) (Figura 1c). Primeiro examinamos se a mortalidade em fêmeas (XX,O) e machos (XY,T) “típicos” recapitula o padrão de longevidade feminina. De facto, as fêmeas em envelhecimento (XX,O) viveram mais tempo que os machos em envelhecimento (XY,T) (Figura 1d; Tabela de Informação de Suporte S1).

A seguir medimos os principais efeitos dos cromossomas e gônadas sexuais na sobrevivência no envelhecimento. XX ratos com ovários ou testículos viveram mais tempo que os ratos XY de qualquer um dos fenótipos gonadais, indicando um efeito principal dos cromossomas sexuais na esperança de vida (Figura 1e; Tabela de Informação Suportada S2). Ratos com ovários (XX & XY) tendem a viver mais do que aqueles com testes (XX & XY), sugerindo uma influência gonadal na vida (Figura 1f; Tabela de Informação de Suporte S2). Coletivamente, estes dados indicam que o XX genótipo aumenta a sobrevivência no envelhecimento – e sugerem um efeito protetor dos ovários.

Para compreender melhor os benefícios da feminilidade na sobrevivência no envelhecimento, comparamos diretamente os quatro grupos de camundongos. Em camundongos com ovários, XX aumentou a esperança de vida em comparação com XY (Figura 2a; Tabela de Informação de Suporte S3). Em camundongos com testículos, a mortalidade tendeu a ser maior em geral e não diferiu entre os genótipos XX e XY (Figura 2b; Tabela de Informação de Suporte S3). Os ovários aumentaram a vida útil em XX, mas não em XY ratos (Figura 2c,d; Tabela de Informação de Suporte S4). Isto sugere que os hormônios gonadais femininos, através de efeitos organizacionais (longo prazo) ou ativadores (curto prazo), aumentam a vida útil na presença de um segundo cromossomo X.

Desde que o genótipo XX mostrou um efeito principal na sobrevivência global, testamos em seguida se aumenta a resistência contra a morte a qualquer momento durante o envelhecimento. Usamos o método de busca em grade (Lerman, 1980) para determinar o ponto no tempo em que as curvas de vida XX e XY mudam um em relação ao outro em camundongos com gônadas correspondentes. Medimos então as diferenças estatísticas entre as duas curvas antes e depois desse ponto para avaliar se XX aumenta a sobrevivência em qualquer momento do envelhecimento. Em ratos com ovários, XX aumentou a sobrevivência após 21 meses (Figura 2e; Tabela de Informação de Suporte S5). Em camundongos com testículos, XX também aumentou a sobrevivência, mas o benefício foi mais precoce, antes dos 23 meses, e não alterou a vida máxima (Figura 2f; Tabela de Informação de Suporte S6). Assim, independentemente da duração máxima de vida, o XX genótipo aumentou a sobrevivência durante o envelhecimento tanto em ratos machos como em fêmeas, embora em momentos diferentes.

É importante notar que a vida e suas intervenções em camundongos são influenciadas pela tensão, sub-curso, ambiente, dieta e fatores ainda não identificados (Austad & Fischer, 2016). Assim, a presença, extensão e direção do viés sexual na vida pode variar entre colônias de camundongos, mesmo entre os substratos C57BL6. Futuros estudos que examinem as bases genéticas mistas entre locais geográficos serão valiosos. No entanto, nossos dados são claros e indicam que o sexo feminino derivado do complemento cromossômico do XX sexo, combinado com a exposição às gônadas ovarianas, prolongou a vida; além disso, o próprio XX genótipo aumentou a sobrevivência em camundongos machos e fêmeas envelhecidos.

Se a presença de um segundo cromossoma X ou a falta de um Y dita as causas genéticas desta vantagem feminina intrínseca ainda está por determinar. Além disso, como a sinalização hormonal induz a sobrevivência mediada por ovários na presença de um segundo cromossoma X merece ser estudada. As principais vias subjacentes a uma interação XX-ovariana poderiam incluir a sinalização IGF1 (Brooks & Garratt, 2017), telômeros (Barrett & Richardson, 2011), ou funções mitocondriais (Gaignard et al., 2015).

Pressão revolucionária pode recair sobre o aumento da sobrevivência e maior longevidade das fêmeas para assegurar cuidados adicionais e melhor condição física para gerações de descendentes genéticos. Alternativamente, mais mortes masculinas poderiam beneficiar a próxima geração, reduzindo a competição por recursos e companheiros. A identificação e modulação de mecanismos intrínsecos da vantagem feminina derivados do XX poderiam abrir novos caminhos para modificar e aumentar o envelhecimento saudável em ambos os sexos.