Desordens gastrintestinais afetam cerca de 70 milhões de pessoas(1) e este número é provável que cresça. Se você é uma dessas pessoas, você sabe a carga que os distúrbios digestivos criam. Imagino que poucos distúrbios apresentam sintomas tão repentinos e com um impacto tão grande na vida diária.

Se você está lidando com sintomas de SII, doença de Crohn, SIBO, ou colite ulcerativa, antibióticos à base de rifamicina são os medicamentos do dia. Especificamente, o popular medicamento Rifaximin/Xifaxan.

Responsabilidades para o medicamento podem causar remissão total, remissão apenas ao tomar o medicamento, ou aumento dos sintomas antes e depois. Embora a maioria das pessoas que tomam o medicamento saiba que é um antibiótico, este também tem outros efeitos benéficos. Estes incluem:

• Desintoxicação melhorada
• Improved “leaky gut”
• Diminuição da inflamação

Embora estes efeitos secundários sejam geralmente benéficos, eles são específicos da situação. Neste blog vamos dar uma olhada em como o Xifaxan altera estes 3 processos. Também vamos tentar descobrir o que a sua resposta a este medicamento diz sobre a sua situação pessoal. Vamos cavar em.

Xifaxan e como ele funciona

Xifaxan é um antibiótico que funciona especificamente no intestino; ele não é absorvido sistemicamente. Esta qualidade única do Xifaxan é também o motivo pelo qual induz os efeitos benéficos mencionados acima.

Desintoxicação é um nome errado para o que é realmente chamado de biotransformação. O mesmo processo que torna as toxinas mais fáceis de eliminar os metabolismos das drogas farmacêuticas. Também transforma hormônios endógenos em formas ativas ou inativas.

Quando uma molécula solúvel em gordura entra numa célula, ela se liga a um receptor chamado receptor X pregnante(PXR). A ligação a este receptor induz as 3 fases de “desintoxicação”. Estas 3 fases tornam a toxina mais solúvel em água e cuspem-na para fora da célula. Isto permite que elas sejam passadas nas fezes ou na urina. Isto acontece da mesma forma para hormônios e drogas farmacêuticas.

Nota: A fase 3 é o transporte de eliminação para fora da célula

Da mesma forma, o Xifaxan liga-se ao PXR e induz estas vias de biotransformação no intestino(3). De facto, as rifamicinas são os indutores mais poderosos desta via conhecida até à data. Embora o Xifaxan não seja o mais forte, os seus efeitos permanecem no intestino. Isto torna-o ideal para problemas de IG.

Induzir estes percursos não afecta apenas o Xifaxan. Outras moléculas solúveis em gordura na célula passam pelo mesmo processo, devido à poderosa indução destas vias. Evidências para isso vêm de estudos sobre as muitas interações medicamentosas observadas com rifamicinas(4).

Regulação do “vazamento intestinal” por Xifaxan

A finalidade da biotransformação nas células intestinais é evitar que as coisas migrem do intestino para a circulação. Os poucos que escapam do intestino, vão para o fígado para mais “desintoxicação”, e são enviados de volta para o intestino via bílis. Um fator importante para evitar que toxinas e drogas saiam do intestino é a permeabilidade da parede intestinal.

O processo de desintoxicação não seria eficiente se essas moléculas fossem cuspidas de volta para um “intestino com vazamento”. Quando uma molécula se liga ao PXR, há um aumento nas proteínas de junção apertada. Assim, os processos conhecidos como “desintoxicação” e “vazamento intestinal” ou permeabilidade intestinal são regulados juntos. O Xifaxan, devido à sua poderosa indução de PXR, diminui a permeabilidade intestinal. Isto pode resolver total ou parcialmente um “vazamento intestinal”. Pelo menos enquanto o toma.

Regulação da inflamação por Xifaxan

Um fator principal que regula o vazamento do intestino é a inflamação. Um intestino inflamado tem maior permeabilidade intestinal porque a inflamação diminui as proteínas da junção apertada. Este não é um cenário ideal para “desintoxicação”.

Quando uma molécula se liga ao PXR, a desintoxicação não é o único processo que é afetado. A ligação a PXR também bloqueia a ativação do fator nuclear kappa-beta(NF-kB). O NF-kB é um poderoso indutor de inflamação celular. O bloqueio de NF-kB tem um forte efeito anti-inflamatório que promove a integridade da barreira intestinal.

Na verdade, inflamação e “desintoxicação” são reguladores inversos um do outro. Isto significa que quanto mais inflamação você tem, menor a sua capacidade de desintoxicação. Por sua vez, quanto mais você induzir suas vias de desintoxicação, menores serão os seus níveis de inflamação. A ativação de PXR por xenobióticos deve manter níveis mais baixos de inflamação através deste processo. (É importante notar que a inflamação no intestino prejudica a desintoxicação no intestino. A desintoxicação no fígado só é prejudicada se houver inflamação no fígado ou se a inflamação sistêmica migrar para lá.)

A desintoxicação diminuída é um sintoma de doença inflamatória intestinal. Isto é devido à diminuição da expressão dos transportadores regulados por PXR(5) e PXR(6). O eixo de desintoxicação/inflamação também explica a ligação proposta entre a SII/IBD e as múltiplas sensibilidades químicas. Menos receptores X pregnantes nas células devido à inflamação crônica permitem o acúmulo de toxinas ambientais.

Existe uma boa quantidade de pesquisas sobre o Xifaxan que suporta esta ligação. Evidências clínicas mostram que o Xifaxan diminui a inflamação e aumenta as proteínas da junção apertada no intestino(7, 8). Também aumenta a abundância de Lactobacillus no íleo. Isto é ótimo se você tem um patógeno invadindo o íleo. Não tanto se você tiver um crescimento excessivo de Lactobacillus lá. Isto pode explicar algumas das respostas diferenciais ao Xifaxan, que vamos cobrir a seguir.

O que a minha resposta ao Xifaxan me diz?

Agora que você conhece os pontos mais finos do Xifaxan, o que a sua resposta à droga mostra sobre a sua situação? Para as pessoas que vão para a remissão e ficam lá, você tem sorte. O patógeno ou o excesso de comensal que desencadeia o seu problema é susceptível ao efeito antibiótico do Xifaxan. Outra opção é que o seu eixo de desintoxicação/inflamação foi descartado, e a droga endireitou-o. De qualquer forma, você está pronto para ir. Embora, eu não descartaria uma recaída.

Se você visse melhora nos seus sintomas enquanto tomava o medicamento, mas eles voltaram, há alguns problemas. Primeiro e mais óbvio, o patógeno ou crescimento excessivo ainda está lá. Ou é resistente ao efeito antibiótico Xifaxan ou foi uma infecção mais forte. Se for o primeiro, outro antibiótico pode ser útil. Se for o último, outra rodada de Xifaxan pode ajudar.

As vitaminas lipossolúveis são criticamente importantes

Outra opção é uma deficiência em vitaminas lipossolúveis. As vitaminas lipossolúveis têm um papel importante na defesa das mucosas do intestino. As vitaminas A & K são cruciais para o eixo de desintoxicação/inflamação. Uma deficiência em qualquer uma delas pode ser escondida pelos efeitos indutores de PXR do Xifaxan.

A deficiência em vitaminas lipossolúveis também é um sintoma comum de SII/IBD. Eu recomendo aumentar a ingestão dessas vitaminas lipossolúveis enquanto estiver tomando Xifaxan. Isto deve ajudar a corrigir qualquer deficiência causada pela SII/IBD. Uma deficiência em vitaminas lipossolúveis ou fezes gordurosas indica má absorção de gordura. Isto é algo que deve ser absolutamente corrigido se você quer uma recuperação completa. Na minha opinião o problema aqui será certamente a produção ou actividade da bílis.

Bílis regula o ambiente GI

Isto leva-nos à circulação enterohepática, da qual a bílis faz parte. Um defeito na circulação enterohepática certamente causará todo o tipo de problemas de IG e precisa de ser corrigido. A bílis, um componente primário da circulação enterohepática, desempenha um papel fundamental na saúde intestinal. A bílis é necessária para a absorção de gordura e nutrientes lipossolúveis mas tem outros efeitos poderosos.

O fluxo biliar é também um modulador poderoso do ambiente gastrointestinal e reforça a defesa da mucosa. Os ácidos biliares são antimicrobianos em todo o intestino delgado, mas têm efeitos mais potentes no íleo. A bílis tem efeitos semelhantes aos do detergente que perturbam as membranas bacterianas em todo o intestino delgado, matando patógenos. Além disso, os ácidos biliares ligam-se aos receptores no íleo e são recirculados. Isto também causa a secreção de peptídeos antimicrobianos pelas células intestinais. O íleo é uma área madura para o crescimento bacteriano excessivo devido à sua proximidade com o cólon. Existem 10.000-100.000x mais bactérias no cólon do que qualquer parte do intestino delgado, incluindo o íleo.

As qualidades antimicrobianas da bílis também ajudam a definir o micobioma. Organismos comensal como Lactobacillus e Bifidobacteria desenvolveram tolerância aos ácidos biliares(11). Isto dá a estes micróbios comensais uma vantagem ambiental sobre as bactérias patogênicas. Também torna a maioria do intestino delgado um ambiente pobre para o crescimento de patógenos.

Embora os comensais sejam tolerantes aos efeitos da bílis como detergente, eles não são imunes aos peptídeos antimicrobianos secretados quando a bílis se liga aos receptores no íleo. Portanto, as proteínas antimicrobianas secretadas no íleo mantêm o crescimento excessivo de comensais e patógenos à distância. Melhorar o fluxo biliar deve ser um objetivo principal para as pessoas que experimentam SII ou DII, especialmente aquelas com má absorção de gordura.

Uma nota importante, entretanto. Se você tem SIBO predominante de metano, isto é uma clara indicação de que há algo errado com a sua produção biliar. A bílis inibe os metanogéneos no intestino delgado(9, 10). Um crescimento excessivo de metanogéneos indica que a bílis pode não estar a fazer o que é suposto estar a fazer.

Outra questão é que o Xifaxan é lipossolúvel e absorvido pelas células da mesma forma que qualquer molécula lipossolúvel. A bílis é absolutamente necessária para que o Xifaxan funcione corretamente. Isto pode explicar a observação clínica de que Xifaxan é ineficaz para o SIBO predominante do metano.

Em pessoas que experimentam mais inchaço ou outros sintomas enquanto estão em Xifaxan, a infecção pode ser demasiado forte. O antibiótico também pode estar matando as bactérias comensal. As bactérias comensais impedem que os agentes patogénicos ganhem vantagem. Matá-las com antibióticos dá aos patógenos mais propriedades para proliferar.

As pessoas com um crescimento excessivo da espécie Lactobacillus também podem experimentar um aumento dos sintomas enquanto tomam Xifaxan. Xifaxan promove o crescimento de Lactobacilli no íleo, não ideal para aqueles com sobrecrescimento do Lactobacillus ileal.

Optimizar a defesa da mucosa é a chave

Estas questões podem ser prevenidas ou pelo menos limitadas por viver um estilo de vida que suporte a defesa da mucosa e produção biliar. As bactérias não crescem onde o ambiente restringe o seu crescimento. Isto vale para os comensais e patógenos.

Em condições normais, o corpo promove o crescimento dos comensais e restringe o crescimento dos patógenos. Ele também faz um bom trabalho para manter as bactérias comensais longe do crescimento excessivo. A defesa mucosa regula todos estes processos.

Atividade superativa da Fase 1 pode sobrecarregar o sistema

Existe uma outra possibilidade para as pessoas que vêem um aumento no inchaço e sintomas enquanto estão no Xifaxan. É possível que Xifaxan induza as vias de biotransformação em demasia para algumas pessoas. Há um monte de fatores genéticos que podem entrar para jogar aqui. Por exemplo, eu tenho uma fase hiperactiva que eu respondo. Isto por vezes ultrapassa os caminhos da Fase II.

Os caminhos da Fase I sobreactiva levam frequentemente a um aumento dos sintomas porque as toxinas se acumulam. É como um backup em uma esteira transportadora porque a primeira parte se move mais rápido do que a segunda pode acomodar.

Existem também alimentos e componentes alimentares que induzem ou inibem as enzimas da Fase I. St. John’s Wort(12), álcool(13) e pesticidas organofosforados(14) são grandes exemplos de indutores de Fase I. Os inibidores de Fase I incluem toranja(15) e romã(16). O açafrão-da-terra é um exemplo interessante porque inibe as vias da Fase I enquanto aumenta a Fase II.

Não me surpreenderia descobrir que esta é uma razão pela qual pessoas diferentes reagem a certos alimentos. É definitivamente uma razão pela qual pessoas reagem de forma diferente a drogas e toxinas ambientais. A indução/inibição de diferentes fases de “desintoxicação” altera um número significativo de resultados. É por isso que eu sou a favor do diário alimentar, este material é altamente individual.

Se isso não fizer a sua cabeça girar, há pelo menos 50 enzimas fase I diferentes que cada uma processa muitas moléculas diferentes. O benefício com Xifaxan é que ele atinge a grande maioria delas, mas também aumenta sua chance de uma reação adversa.

Optimizando o ambiente GI

Na maioria das situações, as pessoas não pensam muito no que comem quando tomam um antibiótico. Se você está tomando um antibiótico para um distúrbio digestivo, a dieta é integral para o processo de cura. Comer uma dieta adequada enquanto se deixa cair uma bomba antibiótica no campo de batalha fornece reforços aos bons da fita. Comer uma dieta terrível de alimentos mal processados só ajuda os maus da fita. Limitar FODMAPS e outros fermentáveis que causam inchaço ajuda a reduzir o inchaço e outros sintomas, mas não resolve o problema.

De lá, otimizar o fluxo biliar e a desintoxicação podem ser tratados com a suplementação adequada. Em futuros posts eu vou rever quais suplementos podem ajudar com isso. Os probióticos podem ser eficazes, mas a menos que você esteja lidando com o ambiente IG eu não esperaria muita ajuda deles. Os probióticos simplesmente não florescem em um ambiente que não é propício ao seu crescimento. As evidências também indicam que os probióticos dos comprimidos são apenas transitórios na natureza.

Conclusão

A sua resposta individual ao Xifaxan pode lhe dizer muito sobre a sua situação. As pessoas que experimentam remissão provavelmente tiveram uma infecção mais leve ou agentes patogénicos susceptíveis ao efeito antibiótico do Xifaxan. Eu não tomaria isto como uma licença para voltar a comer o que você quiser, no entanto. A erradicação a 100% não é provável e tudo o que você precisa fazer é dar a volta às condições ambientais em favor do patógeno para ter outro problema. Eu não acredito que seja comum a dieta ser o único fator aqui, mas se ela acontecesse uma vez poderia acontecer novamente.

Pessoas que se sentem melhor por um tempo mas depois vêem os sintomas retomarem podem estar experimentando este fenômeno. Outra opção é que o Xifaxan faz com que o seu eixo de desintoxicação/inflamação funcione corretamente e isto se inverte quando eles param. Xifaxan é uma maneira segura de diminuir a inflamação e melhorar o “estômago” devido à co-regulação da desintoxicação e inflamação. Pelo menos enquanto as enzimas da Fase I não ultrapassarem a Fase II.

Se você vir um aumento nos sintomas enquanto estiver no Xifaxan ou logo após, a Fase I ultrapassando a Fase II é algo que você pode querer ver. Ter seu genoma sequenciado por 23andme lhe dará respostas definitivas, e um diário alimentar é extremamente valioso a este respeito. Você também pode ter um patógeno que seja resistente ao efeito antibiótico do Xifaxan. ou estar fazendo um Lactobacillus crescer em excesso. Numa infecção patogénica ou num sobrecrescimento o efeito antibiótico é desejável. Eu só não acho que isso significa que você pode ignorar o ambiente que você está criando no intestino.

Eu sou um grande fã de deixar o corpo e seus sistemas de defesa fazer o seu trabalho. Você tem um sistema inato de controles e equilíbrios que regula o ambiente gastrointestinal. Estes sistemas podem promover o crescimento de organismos comensal e prevenir o crescimento de patógenos. Isto significa que os antibióticos não são necessários? Claro que não. O que significa é que, antes de você ir largar uma bomba no campo de batalha, você precisa ter certeza de que o seu sistema de defesa mucosa está funcionando. Caso contrário, há uma boa chance de você voltar rapidamente onde começou.

O meu objetivo com este blog é te dar uma pista sobre isso. Como é regulada a defesa da mucosa inata no intestino? Há alguma coisa que possamos fazer para evitar que ela saia do trilho? Há alguma coisa que possamos fazer quando isto acontecer? Isto pode melhorar a eficácia das abordagens farmacêuticas? Eu acho que a resposta a todas estas perguntas é sim, e eu tenho um monte de blogs nos trabalhos para descrever exatamente como estes processos funcionam.

Você está interessado em aprender mais? Você quer saber alguns dos nutrientes que você deveria estar ingerindo para ajudar no seu processo de cura? Que tal algumas receitas e recomendações de exercícios? Tudo isso sairá nos próximos meses, mas a maioria das recomendações específicas só sairá em grupo privado de facebook. Se você quiser participar, tudo o que você tem que fazer é solicitar aqui.