Abstract

Com a chegada de uma nova geração de anticoagulantes orais, cargas significativas associadas ao uso da warfarina tanto no paciente quanto no sistema de saúde foram aliviadas. No entanto, existe um déficit em relação a um agente ou protocolo de reversão destes novos anticoagulantes no estabelecimento de uma hemorragia aguda. O nosso caso de uma paciente que se apresenta ao hospital com uma hemorragia vaginal enquanto se encontra em rivaroxaban realça a dificuldade no manejo sem um protocolo ou agente claro para reversão da anticoagulação.

1. Introdução

Durante décadas a base da anticoagulação ambulatorial tem sido a warfarina, um inibidor da síntese hepática de fatores de coagulação dependentes da vitamina K. Receitas anuais de número de warfarin nas dezenas de milhões, pois é utilizada para uma infinidade de indicações incluindo tratamento/prevenção de tromboembolismo venoso e profilaxia em fibrilação atrial não-valvar e substituição de válvulas cardíacas . Requer uma estreita monitorização da sua estreita janela terapêutica, um início/offset prolongado e uma resposta variável, tudo isto deve ser gerido no contexto de várias interacções medicamentosas, tornando-o um medicamento problemático tanto para o paciente como para o médico. Com a chegada de uma nova geração de anticoagulantes orais – inibidores de fator direto Xa rivaroxaban (Xarelto) e dabigatran (Pradaxa) e o inibidor direto de trombina apixaban (Eliquis) – muitos desses fardos, tanto para o paciente quanto para o sistema de saúde, foram aliviados. Esses medicamentos não requerem o monitoramento próximo dos parâmetros de anticoagulação; eles têm menos interações medicamentosas através de enzimas citocromo, e nenhuma restrição dietética dos alimentos, tornando-os mais convenientes e mantendo a eficácia no mesmo nível, ou melhor, que a warfarina. Desde então, obtiveram a aprovação da FDA para indicações adicionais que, sem dúvida, irão aumentar o número de usuários nos próximos anos. À medida que mais médicos começam a adoptar estes anticoagulantes orais na sua prática, é de esperar um aumento simultâneo das sequelas de medicamentos, o mais importante dos quais é a hemorragia aguda. Não há agente para reversão imediata dos novos anticoagulantes orais no status quo e o manejo de tais casos pode ser difícil, como demonstrado com nossa paciente.

2. Apresentação do Caso

Uma mulher de 39 anos com história de distúrbio esquizoafetivo e embolia pulmonar bilateral sendo tratada com rivaroxaban apresentada ao Pronto Socorro (ER) com história de sangramento vaginal de duas semanas. Ela endossou fadiga, dispnéia e atordoamento enquanto associava cólica abdominal e dor lombar com o sangramento. Ela não relatou nenhuma história prévia de hemorragia menstrual anormal. Ela declarou ter passado de warfarina para rivaroxaban há aproximadamente seis semanas, com os registos hospitalares a indicarem uma mudança para rivaroxaban 20 mg diários devido a preocupações de não cumprimento da monitorização da warfarina. O exame físico revelou tensão arterial 122/70 mmHg, frequência cardíaca 70 batimentos por minuto, frequência respiratória 18 respirações por minuto com uma saturação de oxigénio de 99% no ar ambiente, e uma temperatura de 36ºC. O exame pélvico revelou sangue fresco e coágulos na abóbada vaginal e, após a sua limpeza, foi identificado sangramento de um os cervical externo fechado. As investigações laboratoriais mostraram que a hemoglobina na apresentação era de 6,8 g/dL, 4,0 g/dL abaixo do trabalho laboratorial de rotina realizado um mês antes, contagem de plaquetas 266.000/μL, tempo de protrombina 14,1 segundos, tempo de tromboplastina parcial ativada 27,2 segundos e INR 1,3.

No Serviço de Urgência ela foi iniciada com fluidos intravenosos e recebeu 1.800 unidades de concentrado de complexo de protrombina ativado intravenoso (PCC) por protocolo do Serviço de Urgência para tentar a reversão da anticoagulação. Na admissão foi consultada a hematologia e foram seguidas as recomendações de segurar rivaroxaban, transfundir duas unidades de concentrado de hemácias e interromper a terapia com PCC, devido ao aumento do risco de trombose. No dia seguinte a paciente continuou a sangrar com a hemoglobina caindo de 8,3 g/dL após a transfusão inicial para 5,7 g/dL e as tentativas de parar o sangramento com 2,5 mg de estrogênio conjugado intravenoso recomendado pela ginecologia não tiveram sucesso. Até o terceiro dia de admissão o paciente tinha recebido 4 unidades adicionais de eritrócitos com melhora da hemoglobina para 8,3 g/dl. Notadamente, estudos de coagulação repetidos revelaram um tempo de protrombina de 14,6 segundos, tempo de tromboplastina parcial ativado de 21,5 segundos e INR 1,3 (Tabela 1). A ginecologia tentou tamponamento de balão que também não foi bem sucedida na indução de terminação de sangramento. Após discutir as implicações para sua fertilidade, a paciente concordou com uma dilatação e curetagem com ablação endometrial no dia seguinte que resultou na interrupção do sangramento e estabilização da hemoglobina para 9,5 g/dL após uma unidade adicional de concentrado de hemácias ter sido transfundida. Ela recebeu alta no fondaparinux com acompanhamento hematológico.

3. Discussão

Em resumo, nosso paciente com história de embolia pulmonar não provocada sendo tratado com rivaroxaban apresentou sangramento endometrial necessitando de tentativas de terminação do sangramento incluindo compressão mecânica e PCC sem sucesso, necessitando finalmente de ablação endometrial. A causa incitante da hemorragia endometrial foi provavelmente uma anomalia anatómica subjacente que foi provocada pelo uso de rivaroxaban, uma vez que não existem relatos de hemorragia endometrial sendo um efeito secundário específico da medicação. Mais complicada foi a preocupação com a dosagem adequada da medicação, uma vez que a paciente forneceu vários relatos aos médicos sobre a frequência com que tomava os comprimidos, informando alguns que a tomava uma vez por dia e relatando a outros que a tomava duas vezes por dia, o que poderia ter levado a níveis supratológicos de anticoagulação.

O tratamento agudo de uma hemorragia enquanto estava a tomar rivaroxaban é um desafio para qualquer médico. No nosso caso, o paciente foi submetido a PCC com base no protocolo de urgência do hospital. Foi concebido com base num estudo que relatou a eficácia do PCC para reverter o efeito anticoagulante do rivaroxaban . Desde a sua publicação, este estudo foi recebido com algum cepticismo em relação ao facto de o PCC ser um antídoto para a reversão. Em primeiro lugar, foi realizado em indivíduos saudáveis sem problemas e utilizou o potencial endógeno da trombina e os tempos de protrombina para medir a reversão, sendo ambos métodos sub-óptimos de monitorização do rivaroxaban . A sensibilidade do tempo de protrombina varia com base no reagente utilizado e não existe uma conversão padronizada a utilizar em laboratórios e instituições. Além disso, foi demonstrado em modelos animais que uma melhoria nestes estudos de coagulação nem sempre se correlacionou com uma redução do sangramento clínico e que a melhoria observada nos parâmetros laboratoriais nem sempre foi sustentada. A sua disponibilidade e custo são preocupações proibitivas adicionais limitando o seu uso generalizado .

Outras relevantes para o nosso caso, o uso de PCC também está associado a um risco aumentado de complicações trombóticas como tromboembolismo venoso, coagulação intravascular disseminada, trombose microvascular e infarto do miocárdio, o que foi uma preocupação significativa dado o histórico de embolias pulmonares não provocadas subjacentes do nosso paciente. Sem um trabalho para um potencial trombofilia subjacente, o uso de PCC pode ter aumentado o risco de qualquer uma dessas ramificações. Esta preocupação foi compartilhada pelos consultores de hematologia que sentiram que o risco de carga adicional de coágulos para a paciente não justificava a continuidade do PCC iniciado no Serviço de Urgência. Este risco de trombose precisa ser tratado caso a caso, dependendo da indicação para anticoagulação. Por exemplo, pode existir um limiar diferente para a preocupação do clínico para um paciente em anticoagulação para fibrilação atrial não-valvar em relação a um paciente com um estado hipercoagulável subjacente a ser tratado para um tromboembolismo venoso. O uso de PCC para uma hemorragia grave permanece um tema de debate e, atualmente, não obteve a aprovação do FDA como agente de reversão aguda.

Em contraste, o sangramento com warfarina é gerenciado com um protocolo claro de reversão emergente baseado no INR, como resultado de extensa pesquisa sobre esta complicação. São utilizadas terapias que vão desde a retenção de doses de varfarina, reposição de vitamina K, plasma fresco congelado (FFP), ou PCC, dependendo do INR e do ambiente clínico. Os ensaios recentes utilizando as actuais modalidades de reversão para o rivaroxaban não produziram resultados promissores. Intervenções como a FFP e o factor VII activado recombinante foram estudadas e demonstraram a sua ineficácia. A quantidade de fatores de coagulação na FFP é relativamente minúscula – uma dose de PCC tem a quantidade de fatores de coagulação encontrada em 8-16 unidades de FFP – e descongelar e transfundir volumes tão grandes seria impraticável em um cenário agudo. Como resultado, as terapias actuais implicam um tratamento de apoio, incluindo transfusões de glóbulos vermelhos e compressão mecânica local para pequenas hemorragias. Devido à sua meia-vida mais curta, 9-13 horas para o rivaroxaban versus 20-60 horas para a varfarina, manter a medicação provavelmente será suficiente para tais casos. A intervenção cirúrgica baseada na causa e gravidade também deve ser considerada, especialmente em sangramentos maiores.

Tentativas de desenvolver um fator Xa recombinante, que permitiria a reversão imediata, fornecendo um local de ligação competitivo para o inibidor Xa e permitiria a progressão normal através da cascata de coagulação, estão em processo e provavelmente forneceriam uma solução idílica. Até esse momento, é necessária uma investigação adicional sobre a utilidade do PCC em pacientes com hemorragia ativa em rivaroxaban. A sua utilização deve ser cuidadosamente considerada caso a caso para ponderar os riscos conhecidos e os potenciais benefícios. Com o crescente número de pacientes que utilizam estes novos anticoagulantes orais, a frequência de hemorragias agudas semelhantes às encontradas pelos médicos continuará a aumentar e o desenvolvimento de uma medicação e de um protocolo de reversão imediata é de extrema importância para prevenir a morbilidade e a mortalidade associadas às novas hemorragias induzidas por anticoagulantes orais.

Conflito de Interesses

Nenhum dos autores tem qualquer conflito de interesses a revelar.