De FDA heeft zojuist een nieuwe oxybaatformulering goedgekeurd voor de behandeling van overmatige slaperigheid overdag of kataplexie bij patiënten van 7 jaar en ouder met narcolepsie. Moeten uw patiënten overstappen?

Door Sree Roy

Al meer dan anderhalf decennium wordt Xyrem (natriumoxybaat) voorgeschreven aan patiënten met narcolepsie die kataplexie of overmatige slaperigheid overdag ervaren. Het was de enige door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde therapie voor de behandeling van kataplexie (hoewel slaapartsen ook andere geneesmiddelen off-label voorschrijven om het symptoom van spierzwakte te verlichten).

Xyrem, op de markt gebracht door Jazz Pharmaceuticals plc, heeft aangetoond dat het effectief is voor de behandeling van narcolepsie. Maar elke milliliter van de orale oplossing bevat 91 mg natrium. Om dat in context te plaatsen, de American Heart Association beveelt een maximale inname van 2.300 mg natrium per dag aan voor volwassenen en zegt dat een ideale limiet dichter bij ongeveer 1.500 mg ligt. Dus bij de gebruikelijke natriumoxybaat doses van 6 g, 7,5 g, en 9 g, consumeren patiënten 1.092 mg, 1.365 mg, en 1.638 mg natrium, respectievelijk – of bijna de maximale aanbevolen inname voor hun hele dag, zelfs vóór enige consumptie van voedsel of drank.

“Een natriumarm dieet is een belangrijk onderdeel van de gezondheid van iedereen, maar vooral voor patiënten met narcolepsie, van wie bekend is dat ze verhoogde cardiovasculaire risicofactoren hebben,” zegt Rob Iannone, MD, executive vice president, onderzoek en ontwikkeling bij Jazz Pharmaceuticals. “Het is van groot belang dat slaapartsen zo goed mogelijk geïnformeerd zijn over de cardiovasculaire risico’s van narcolepsiepatiënten en de mogelijke negatieve effecten van een hoge natriuminname.” Het is vooral relevant omdat narcolepsie een levenslange aandoening is met levenslange therapiebehoeften, voegt hij eraan toe.

Al bijna een decennium werken wetenschappers aan het creëren van een natriumarmere narcolepsietherapie die even effectief zou zijn als Xyrem. Met Jazz Pharmaceutical’s onlangs door de FDA goedgekeurde Xywav (calcium, magnesium, kalium en natrium oxybaten), meldt het bedrijf dat het eindelijk succes heeft gehad. Xywav maakt gebruik van andere positief geladen ionen die “niet de negatieve effecten van natrium hebben” met oxybaat, zegt Iannone, wat resulteert in een orale oplossing met 92% minder natrium dan Xyrem.

“Er zijn hoge percentages patiënten met narcolepsie die al te maken hebben met cardiovasculaire problemen die medicamenteuze behandeling vereisen,” zegt hij. “Er waren ook patiënten die geen Xyrem kregen vanwege onderliggende cardiovasculaire problemen, dus die patiënten krijgen een nieuwe behandelingsoptie.”

Waarom heeft het zo lang geduurd? Farmacokinetische verschillen tussen Xywav en Xyrem – Xywav heeft een lagere Cmax (piek serumconcentratie) dan Xyrem – zorgden ervoor dat Xywav niet kon worden ontwikkeld door middel van eenvoudige bioequivalentie studies, maar dat er werkzaamheidsproeven voor nodig waren. De enigszins verschillende farmacokinetiek zou gunstig kunnen zijn, volgens hoofdonderzoeker van de fase 3-studie Richard K. Bogan, MD, FCCP, FAASM, die ook opmerkt dat de fase 3-studieresultaten van Xywav aantonen dat het gelijkwaardig is aan Xyrem in termen van werkzaamheid en veiligheid.

Xywav Dosering & Veiligheidsgegevens

Wanneer patiënten Xywav starten na natriumoxybaat, moet het beginnen met een dosis-voor-dosis equivalent, vervolgens worden getitreerd op basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid. “De meeste patiënten werden overgezet op een gelijkwaardige dosis” in de fase 3-studie, zegt Bogan. “Als groep werd waarschijnlijk slechts één aanpassing gedaan. Clinici zullen onze patiënten in de loop van de tijd aanpassen.”

Zowel Xyrem als Xywav vereisen twee doses die enkele uren na elkaar moeten worden geslikt. Maar Xywav heeft meer flexibiliteit: In tegenstelling tot Xyrem kan het asymmetrisch worden gedoseerd (vanwege de lagere Cmax van Xywav). Bogan vergelijkt de farmacokinetiek met “het shampoo-effect”, waarbij hij uitlegt dat het is alsof “de eerste keer, je de olie eruit krijgt; de tweede keer, krijg je een heleboel sop.”

“We vonden klinisch dat asymmetrische dosering soms helpt bij verbetering in termen van bijwerkingen en uitkomsten,” zegt Bogan, die universitair hoofddocent is aan de University of South Carolina School of Medicine en een medisch officier bij SleepMed in Columbia, SC.

Net als Xyrem is Xywav FDA goedgekeurd voor kinderen vanaf 7 jaar. Er waren geen kinderen in de klinische studies voor Xywav, maar “de FDA was bereid om de gegevens over de werkzaamheid bij kinderen in Xyrem te overwegen, naast de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetische gegevens in Xywav,” zegt Iannone.

Het veiligheidsprofiel voor Xywav is gelijkwaardig aan dat van Xyrem, zegt Bogan. Het heeft een boxed warning als een depressivum voor het centrale zenuwstelsel (CZS) en voor het potentieel voor misbruik en verkeerd gebruik. Vanwege deze risico’s zal Xywav alleen beschikbaar zijn via een beperkt programma onder een risico-evaluatie en -beperkingsstrategie (REMS), het “Xywav en Xyrem REMS Program.”

Bijwerkingen die 5% of meer van de volwassenen in de fase 3-studie troffen, waren hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid, verminderde eetlust, parasomnia, diarree, hyperhidrosis, angst en braken. “Het bijwerkingenprofiel bij de patiënten die al natriumoxybaat gebruikten, was in die cohortgroep lager dan in de andere cohorten. Dus als patiënten eerder natriumoxybaat hebben genomen, waren ze gemakkelijker in staat om over te stappen op Xywav dan de naïeve patiënten, “zegt Bogan.

Naar zijn mening, “is het een soort no-brainer om iedereen op Xywav te zetten, ervan uitgaande dat het een vergelijkbare kostenpost is,” zegt Bogan.

Overgang van Xyrem naar Xywav

Abstracts over de fase 3-studie werden gepubliceerd op World Sleep 2019 en Virtual SLEEP 2020, en de gegevens suggereren dat patiënten soepel kunnen overgaan van Xyrem naar Xywav zonder problemen met de werkzaamheid of veiligheid.

De fase 3 klinische studie was gedeeltelijk ontworpen om de overgangen van patiënten van hun huidige therapieën (indien aanwezig) naar Xywav te bestuderen. Voor patiënten die off-label anticataplectica gebruikten, stond de proef hen toe om twee weken op hun huidige therapie te blijven terwijl ze met Xywav begonnen – om mogelijke rebound cataplexie te verminderen.

De proef was zo ontworpen dat patiënten konden overschakelen “op een manier die de symptomen minimaliseert die ze zouden kunnen hebben met narcolepsie,” zegt Iannone. “Sommige patiënten waren op Xyrem; sommige waren op andere anticataplectica….De studie toonde niet alleen het verwachte niveau van werkzaamheid aan zoals men zou verwachten van Xyrem, maar ook dat de overgang naadloos kan worden gemaakt, zodat patiënten geen ongewenste symptomen ervaren.”

Bogan voegt eraan toe: “We hebben veel geleerd over rebound cataplexy. Wanneer je spenen, konden we de kataplexie snel zien toenemen en misschien zelfs boven de basislijn.”

De fase 3-studie was een goede weergave van echte type 1 narcolepsiepatiënten, zegt Bogan, in termen van ernst en huidige narcolepsiemedicatie. Vergeleken met patiënten in een typische slaappraktijk, “als er iets is, zouden ze misschien ernstiger of meer gedefinieerd zijn geweest,” zegt hij.

Bogan verwacht de volledige resultaten van de fase 3-studie te publiceren in een peer-reviewed tijdschrift. “We gaan er veel literatuur uit zien komen, in termen van ervaring met andere antikatapletische therapieën en met het vermogen om patiënten over te dragen,” zegt hij.

What’s Next for Xywav?

Jazz Pharmaceuticals is van plan om Xywav tegen het einde van 2020 te lanceren, na REMS-implementatie.

Bogan zegt dat hij Xywav beschouwt als een eerstelijnsmedicijn voor patiënten met narcolepsie, hoewel hij historisch gezien patiënten begint met een waakmedicijn voordat hij ze introduceert op Xyrem (en vermoedelijk Xywav, zodra beschikbaar). Hij denkt dat de meeste patiënten die Xywav of Xyrem krijgen, ook stimulantia gaan gebruiken voor de behandeling van narcolepsie. “Ik begin meestal met stimulerende middelen, kijk hoe ze het doen, en begin dan met de ,” zegt Bogan, eraan toevoegend dat als een patiënt kataplexie heeft, hij ze vaak tegelijk met het stimulerende middel op Xyrem zal zetten.

Bogan heeft narcolepsie een negatieve invloed zien hebben op de kwaliteit van leven van patiënten – maar heeft ook gezien dat medicamenteuze therapieën hun leven veel beter hebben gemaakt. Dus, in zijn ogen, “De belangrijke boodschap is dat onze patiënten met narcolepsie het verdienen om te weten over dit nieuwe medicijn.”

Sree Roy is redacteur van Sleep Review.