Reference

Eindpunt: carcinogeniteit: oraal Type informatie: experimenteel onderzoek Adequaatheid van het onderzoek: belangrijk onderzoek Betrouwbaarheid: 2 (betrouwbaar met beperkingen) Motivering voor betrouwbaarheid incl. tekortkomingen: overig: GLP-status niet bekend, bijna richtlijnstudie, gepubliceerd in peer reviewed literatuur, beperkingen in opzet en/of rapportage maar verder toereikend voor beoordeling. Kwalificatie: gelijkwaardig aan of vergelijkbaar met richtsnoer Richtsnoer: EU-methode B.32 (carcinogeniciteitstest) Principes van de methode indien verschillend van de richtsnoer: Gemengd xyleen werd via orale gavage toegediend aan groepen van 50 mannelijke en 50 vrouwelijke F344/N ratten in doses van 0, 250 of 500 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 103 weken. De dieren werden geobserveerd op overleving, klinische verschijnselen en toename van het lichaamsgewicht en werden onderworpen aan een volledige necropsie met weefselhistopathologie aan het eind van de toediening.
GLP-conformiteit: niet gespecificeerd Soort: rat Stam: andere: F344/N Geslacht: mannelijk/vrouwelijk Nadere gegevens over de proefdieren of het testsysteem en de milieuomstandigheden: TESTDIEREN
– Bron: Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, USA
– Leeftijd bij aanvang van de studie: 7 weken
– Huisvesting: 5 per geslacht/kooi in polycarbonaat kooien
– Dieet: NIH 07 ratten- en muizenrantsoen (Zeigler Bros., Inc., Gardners, PA, USA); ad libitum beschikbaar
– Water: ad libitum
– Acclimatisatieperiode: 19 dagen
OMGEVINGSVOORWAARDEN
– Temperatuur: 23° ± 1°C
– Vochtigheid: 40 – 60%
– Luchtverversing: 15 luchtwisselingen/uur
– Fotoperiode: 12 uur/d licht; 12 uur/donker
IN-LIFTE DATUMEN: Van: 30 juni 1980 Tot: 2 juli 1982
Toedieningsweg: oraal: maagsonde Voertuig: maïsolie Bijzonderheden over de blootstelling: Oraal (gavage): 0, 250 of 500 mg/kg xylenen (gemengd) in maïsolie; 4 ml/kg
Voorbereiding: Gewogen porties xylenen (gemengd) werden in een maatcilinder gedaan en gemengd met maïsolie om het juiste volume te bereiken. De mengsels werden gedurende 10 seconden krachtig geschud.
Maximale bewaartijd: 2 weken
Opslagcondities: Ongeveer 24ºC, 46% vochtigheid onder fluorescerend licht. Analytische controle van doses of concentraties: ja Bijzonderheden betreffende de analytische controle van doses of concentraties: De concentraties xylenen in maïsolie werden geanalyseerd door gaschromatografie met vlamionisatiedetectie na extractie met methanol.
Tijdens de 2 jaar durende studies werden de dosispreparaten eens in de 2 maanden geanalyseerd, waarbij de concentraties varieerden van 94,6% tot 106,9% (binnen de 10% doelconcentraties). Duur van de behandeling/blootstelling: 5 dagen per week gedurende 103 weken. Frequentie van de behandeling: Eenmaal daags (5 dagen / week). Opmerkingen: Doses / Concentraties:

0, 250 of 500 mg/kg
Basis:
nominale conc.
Aantal dieren per geslacht per dosis: 50 mannelijke / 50 vrouwelijke per groep Controledieren: ja, gelijktijdig voertuig Bijzonderheden over de studieopzet: Motivering van de doseringsselectie: Op basis van de gewichtstoename bij 1.000 mg/kg bij beide geslachten in de 14-daagse studies en bij mannetjes in de 13-weekse studies en op basis van de klinische symptomen in de 14-daagse studies, waren de doses die voor ratten werden geselecteerd voor de 2-jaarlijkse studies 0, 250 en 500 mg/kg xylenen (gemengd) in maïsolie via een maagsonde, 5 dagen per week toegediend. Waarnemingen en uitgevoerde onderzoeken en frequentie: KOOIACHTIGE WAARNEMINGEN: Ja
– Alle dieren werden tweemaal daags geobserveerd
GEDETAILLEERDE KLINISCHE OBSERVATIES: Ja
– Klinische verschijnselen werden gedurende 16 maanden eenmaal per dag geregistreerd en vervolgens eenmaal per maand.
Lichaamsgewicht: Ja
– Lichaamsgewichten werden wekelijks geregistreerd gedurende 12 weken en daarna maandelijks
OPHTHALMOSCOPISCH ONDERZOEK: Geen gegevens
HAEMATOLOGIE: Geen gegevens
CLINISCHE CHEMISTRIE: Geen gegevens
URINALYSE: Geen gegevens
NEUROBEHAVIOURAL EXAMINATION: Geen gegevens
De gegevens werden geregistreerd in het NTP Carcinogenesis Bioassay Data System. De gegevenselementen omvatten beschrijvende informatie over de chemicaliën, dieren, proefopzet, overleving, lichaamsgewicht, en individuele pathologische resultaten.
Slachtofferschap en pathologie: Necropsie en histopathologisch onderzoek uitgevoerd op alle dieren, waar mogelijk. Tijdens de necropsie werden alle organen en weefsels onderzocht op duidelijk zichtbare letsels. De weefsels werden geconserveerd in 10% neutraal gebufferde formaline, ingebed in paraffine, versneden en gekleurd met hematoxyline en eosine. De volgende weefsels werden onderzocht: grove laesies en weefselmassa’s, mandibulaire lymfeklieren, speekselklier, dijbeen, inclusief merg, schildklier, parathyroïden, dunne darm, colon, lever, prostaat / testis of eierstokken / baarmoeder, hart, slokdarm, maag, hersenen, zwezerik, luchtpijp, pancreas, milt, huid, longen en bronchiën, nieren, bijnieren, urineblaas, hypofyse, ogen (indien sterk afwijkend) en borstklier. Statistieken: Overlevingsanalyses: Kaplan en Meier (1958); Cox (1972) en Tarone (1975). Alle gerapporteerde P-waarden voor de overlevingsanalyse zijn tweezijdig. Berekening van de incidentie voor neoplastische en niet-neoplastische laesies. Analyse van de incidentie van tumoren: Mantel en Haenszel (1959). Bij de analyse van de incidentie van tumoren werden continuïteitsgecorrigeerde toetsen gebruikt en de gerapporteerde P-waarden zijn eenzijdig. Levenstabelanalyses: Mantel-Haenszel (1959) methode gebruikt om een algemene P waarde te verkrijgen. De sterftetafelmethode van Cox (1972) en van Tarone (1975). De onderliggende variabele bij deze analyse is de tijd tot overlijden als gevolg van de tumor. Incidentele tumoranalyses – (Haseman, 1984) Niet-gecorrigeerde analyses – Voor de evaluatie van de incidentie van tumoren worden in de eerste plaats voor overleving gecorrigeerde methoden gebruikt. De Fisher exact test voor paarsgewijze vergelijkingen en de Cochran-Armitage lineaire trend test (Armitage, 1971; Gart et al., 1979). Klinische verschijnselen: waargenomen effecten, behandelinggerelateerd Sterfte: waargenomen sterfte, behandelinggerelateerd Lichaamsgewicht en gewichtsveranderingen: waargenomen effecten, behandelinggerelateerd Histopathologische bevindingen: niet-neoplastisch: geen effecten waargenomen Histopathologische bevindingen: neoplastisch: geen effecten waargenomen Bijzonderheden over de resultaten: Sterfte – Hoewel de sterfte bij mannelijke ratten dosisgerelateerd was (eindoverleving: voertuigcontrole 36/50, lage dosis 26/50, hoge dosis 20/50), waren veel van de vroege sterfgevallen bij de gedoseerde mannetjes maagsonde-gerelateerd. De overleving van de hooggedoseerde mannetjes was significant lager dan die van de voertuigcontrole na week 103.

Lichaamsgewicht – Het lichaamsgewicht van de hoog gedoseerde mannelijke ratten was 5%-8% lager dan dat van de voertuigcontroles na week 59.
Tumorbevindingen – Er waren geen significante veranderingen in de incidentie van neoplastische of niet-neoplastische laesies die geacht werden verband te houden met de toediening van xylenen (gemengd).
Testisbevindingen – Hoewel de totale incidentie van interstitiële celtumoren vergelijkbaar was in de groepen mannelijke ratten (voertuigcontrole, 43/50; lage dosis,38/50; hoge dosis, 41/49), wezen de voor overleving gecorrigeerde analyses op een verhoogde incidentie in de hoge-doseringsgroep ten opzichte van de voertuigcontroles. Dit schijnbare effect was voornamelijk te wijten aan dieren die stierven tussen week 62 en 92, waarvoor de incidentie van interstitiële celtumoren 13/13 was voor de hoge-dosisgroep vergeleken met 4/9 voor de voertuigcontrolegroep. De incidentie van tumoren was vergelijkbaar gedurende de andere tijdsintervallen. Het is twijfelachtig of dit marginale effect verband houdt met de samenstelling.
Haematopoëtisch systeem en hypofyse – Dosisgerelateerde dalingen in de incidentie van mononucleaire cel-leukemie (voertuigcontrole,22/50; lage dosis, 18/50; hoge dosis, 11/50) en hypofyse-adenomen of -carcinomen (gecombineerd) (voertuigcontrole, 24/49; lage dosis, 22/50; hoge dosis, 12/45) werden waargenomen bij mannelijke ratten. Deze verschillen waren echter voornamelijk te wijten aan een verminderde overleving van de hoge-doseringsgroep ten opzichte van die van de voertuigcontrolegroep.
Sekse: mannelijk/vrouwelijk Basis voor effectniveau: overig: geen bewijs voor carcinogeniteit van xylenen (gemengd) voor mannelijke of vrouwelijke F344/N ratten, 250 of 500 mg/kg Opmerkingen bij het resultaat: overig: Soort effect: carcinogeniteit (gemigreerde informatie) Conclusies: Er waren geen aanwijzingen voor behandelingsgerelateerde carcinogeniteit na toediening van gemengde xylenen via een maagsonde aan mannelijke en vrouwelijke F344/N-ratten in doses van 0, 250 of 500 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende maximaal 103 weken. Samenvatting:

De carcinogeniteit van gemengde xylenen werd onderzocht bij mannelijke en vrouwelijke F344/N ratten na orale (maagsonde) toediening in doses van 0, 250 of 500 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 103 weken. De dieren werden geobserveerd op overleving, klinische symptomen en toename van het lichaamsgewicht en werden onderworpen aan een volledige necropsie met weefselhistopathologie bij opoffering. Onder deze omstandigheden was er geen bewijs van behandelingsgerelateerde carcinogeniteit bij geen van beide geslachten.