Alpha2-Agonisten

Alpha2-agonisten zoals xylazine en medetomidine zijn sedatief-hypnotische middelen die sedatie, spierontspanning en analgesie bewerkstelligen. Medetomidine is het racemische mengsel van het actieve D-enantiomeer (dexmedetomidine) en het inactieve L-enantiomeer. Medetomidine is niet langer in de handel verkrijgbaar en is vervangen door zijn racemische isomeer dexmedetomidine (Dexdomitor®). Andere alfa2-agonisten zijn romifidine en detomidine, die over het algemeen alleen worden gebruikt bij runderen en paarden.

Alfa2-agonisten oefenen hun klinische effecten uit door te binden aan presynaptische alfa2-receptoren, wat leidt tot een negatieve terugkoppeling en een afname van noradrenaline uit centrale en perifere neuronen. Alpha2-receptoren die zich in het ruggenmerg bevinden, moduleren de pijntransmissie en geven deze door (Pan et al., 2008). Alpha2-agonisten bevinden zich in het centrale zenuwstelsel, het maagdarmkanaal, de baarmoeder, de nieren en de bloedplaatjes (Paddleford, 1999). Deze geneesmiddelen verschillen in hun selectiviteit voor de verschillende alfa-receptoren. Uit een studie van Virtanen e.a. (1988) bleek dat de α2/α1-selectiviteit als volgt was: medetomidine (1620:1), detomidine (260:1), clonidine (220:1), en xylazine (160:1). Daarom is medetomidine het krachtigst en is een lagere dosis nodig voor het effect dan clonidine of xylazine. Er zullen ook minder α1-effecten zijn met de meer selectieve α2-middelen. Perifere α1 adrenoreceptor activatie kan leiden tot vasoconstrictie, speekselen, piloerectie, en mydriasis terwijl centrale α1 adrenoreceptor activatie kan leiden tot verhoogde locomotorische activiteit en arousal (Duteil et al.,

Alfa2-agonisten kunnen als enkelvoudige middelen worden gebruikt om sedatie en spierontspanning te bewerkstelligen en zo de fixatie op korte termijn te vergemakkelijken, of kunnen worden gebruikt om sedatie en analgesie te geven voor kleine diagnostische procedures.

Daarnaast zijn alfa2-agonisten gebruikt als premedicatie voor anesthesie, hetzij als enkelvoudige middelen, hetzij in combinatie met opioïden of tranquilizers bij gezonde dieren met minimale cardiovasculaire of respiratoire disfunctie (Ko et al., 1992). Bij toediening met opioïden zijn diepe sedatie en versterkte analgesie gebruikelijk. Het risico van bradycardie is verhoogd bij deze combinatie door de versterkte effecten op de vagale tonus secundair aan G-eiwit gekoppelde receptor synergie. Toediening van anticholinerge middelen om het optreden van bradycardie te verminderen wordt over het algemeen niet aanbevolen, omdat is aangetoond dat dit hartritmestoornissen (Short, 1991) en hypertensie kan veroorzaken, en het zuurstofverbruik en de werkbelasting van het myocard kan verhogen (Monteiro et al., 2009). Als de bradycardie ernstig is en de patiënt in gevaar brengt, is de meest geschikte handelwijze het omkeren van de α2-agonist met een α2-adrenoreceptorantagonist (Pypendop et al,

De sedatieve effecten, analgetische en spierontspannende eigenschappen van alfa-2-agonisten maken ze nuttig als hulpmiddel in combinatie met een N-methyl-D-asparaginezuur (NMDA) antagonist zoals ketamine voor het veroorzaken van kortdurende immobilisatie en chirurgische anesthesie (Difilippo et al., 2004; Henke et al., 2005; Marini et al., 1992; Mero et al., 1989). Bij konijnen veroorzaakte de combinatie van ketamine en medetomidine een chirurgische anesthesie van gemiddelde duur (Hellebrekers et al., 1997). Orr et al. (2005) toonden aan dat een medetomidine-ketamine dosis van 0.25/15 mg/kg met supplementair isofluraan voldoende anesthesie voor orchiectomie of ovariohysterectomie gaf. Intramusculaire toediening ging gepaard met een snellere aanvang van de anesthesie, maar een hoger niveau van ongemak bij het konijn dan subcutane toediening. Door de ademhalingsdepressie die bij deze combinatie optrad, adviseerden de auteurs intubatie, zodat extra zuurstof toegediend kon worden. De medetomidine werd ongedaan gemaakt met atipamazol, maar het moet opgemerkt worden dat dit ook de analgetische eigenschappen ongedaan maakt. Hedenqvist et al. (2001) toonden ook aan dat een medetomidine-ketamine dosis van 0.25/15 mg/kg voor 15-30 minuten chirurgische anesthesie zou zorgen. In tegenstelling tot konijnen, zorgde een medetomidine-ketamine dosis van 0.5/40 mg/kg alleen voor immobilisatie bij cavia’s en geen adequate chirurgische anesthesie (Nevalainen et al., 1989). Dang et al. (2008) vergeleken het niveau van anesthesie door ketamine-xylazine (30/2.5 mg/kg IM, SC, en IP), medetomidine (0.5 mg/kg IM), en pentobarbital (37 mg/kg IP) bij cavia’s. Ketamine-xylazine bleek een betrouwbare anesthesie te produceren voor een 45 minuten durende procedure, terwijl medetomidine alleen sedatie maar geen anesthesie bleek te induceren. Henke et al. (2004) vergeleken verschillende verdovingsschema’s bij chinchilla’s en toonden aan dat ketamine-xylazine (40/2,0 mg/kg IM) de langste periode van chirurgische anesthesie opleverde, gevolgd door medetomidine-ketamine (0,06/5,0 mg/kg IM), en tenslotte midazolam-medetomidine-fentanyl (1,0/0,05/0,02 mg/kg IM). De hersteltijd was echter het kortst in de laatste twee groepen. De onderhoudsbehoefte aan inhalatie-anesthetica wordt in het algemeen drastisch verminderd wanneer zij samen met alfa2-agonisten worden gebruikt.

Yohimbine en atipamazole zijn alfa2-antagonisten die worden gebruikt om de effecten van respectievelijk xylazine en medetomidine of dexmedetomidine om te keren (Lipman et al., 1987). Een studie van Virtanen e.a. (1989) toonde een α2/α1-receptorselectiviteit van 8526:1 voor atipamazol en 40:1 voor yohimbine. Daarom is atipamazol een krachtiger α2-receptorantagonist dan yohimbine en is het de antagonist bij uitstek voor medetomidine en dexmedetomidine. Toediening van atipamazol of yohimbine IV kan hypotensie en tachycardie veroorzaken (Maze et al., 1991), zodat IM-toediening wordt aanbevolen.

Bijwerkingen van alfa2-agonisten zijn onder meer een initiële toename van de systemische vasculaire weerstand in perifere weefsels die leidt tot een reflexmatige bradycardie, gevolgd door een centraal gemedieerde afname van de cardiale output en daaropvolgende hypotensie. Wegens mogelijke cardiovasculaire bijwerkingen mogen alfa-2-agonisten niet worden gebruikt bij dieren met hemodynamische of cardiale problemen (Greene, 2002). Bij bepaalde hartinsufficiëntiemodellen (bv. ventriculaire uitstroomobstructie door hypertrofische cardiomyopathie) kunnen de bradycardie en de verhoogde afterload die optreden bij het gebruik van alfa-2-agonisten echter gunstig zijn voor het dier (Lamont et al., 2002). Xylazine heeft variabele effecten op de ademhaling, terwijl medetomidine in verband wordt gebracht met een aanzienlijke ademhalingsdepressie bij gebruik van hogere doses of in combinatie met andere tranquilizers, opioïden of anesthetica (Paddleford, 1999). Daarom wordt bij het gebruik van alfa-2-agonisten extra zuurstof geadviseerd. Chang et al. (2009) toonden aan dat dexmedetomidine in combinatie met sevofluraan bij konijnen minder ventilatiedepressie veroorzaakte dan propofol of midzaolom, maar wel meer hypotensie en bradycardie veroorzaakte. Henke et al. (2005) toonden aan dat in konijnen, medetomidine/ketamine toediening in een voorbijgaande hypertensie resulteerde maar de gemiddelde arteriële druk (MAP) daalde tot pre-anesthetische niveaus. Dit was significant hoger dan de MAP voor de xylazine-ketamine groep konijnen.