Bindingsstudies suggereerden aanvankelijk dat de muscarine agonist, xanomeline, een subtype selectieve muscarine M(1) receptor agonist was, en een potentiële nieuwe behandeling voor de ziekte van Alzheimer. Latere in vitro en in vivo functionele studies suggereren echter dat deze verbinding waarschijnlijk beter kan worden omschreven als een subtype selectieve M(1)/M(4) muscarine-receptor agonist. Dit subtype selectiviteitsprofiel zou een verklaring zijn voor de beperkte klassieke cholinomimetische bijwerkingen, met name gastro-intestinale, die bij dieren met xanomeline werden waargenomen. Zowel bij gezonde vrijwilligers als bij Alzheimerpatiënten zijn echter veel van deze bijwerkingen van xanomeline gerapporteerd en bij de patiëntenpopulatie leidde dit tot een >50% staakpercentage. Het is duidelijk dat de preklinische studies dit bijwerkingenprofiel van xanomeline niet hebben kunnen voorspellen, en dit suggereert dat ofwel xanomeline niet zo subtype selectief is als voorspeld uit preklinisch onderzoek ofwel dat er verschillen zijn tussen mens en dier met betrekking tot muscarine receptoren. Niettemin verbetert xanomeline bij Alzheimerpatiënten dosisafhankelijk aspecten van gedragsstoornissen en sociaal gedrag, waaronder een vermindering van hallucinaties, agitatie, waanideeën, vocale uitbarstingen en achterdochtigheid. De effecten op cognitie zijn niet zo robuust en worden voornamelijk gezien bij de hoogste geteste doses. Deze effecten bij Alzheimerpatiënten hebben de suggestie gewekt dat muscarine-agonisten mogelijk antipsychotische effecten hebben. Het huidige overzicht beoordeelt het antipsychotische profiel van xanomeline in het kader van de beperkte klinische studies met cholinerge middelen bij de mens, en het preklinische onderzoek naar xanomeline met behulp van verschillende modellen die gewoonlijk worden gebruikt voor de beoordeling van nieuwe antipsychotische geneesmiddelen. In het algemeen heeft xanomeline een antipsychoticum-achtig profiel in verschillende dopaminemodellen van psychose en dit stemt overeen met de bekende interacties tussen het cholinerge en dopaminerge systeem in de hersenen. Bovendien suggereren de huidige gegevens dat de werking van xanomeline op het M(4) muscarine receptor subtype de antidopaminerge effecten zou kunnen mediëren. Bijzonder intrigerend zijn studies die aantonen dat xanomeline, zelfs na acute toediening, selectief het vuren remt van mesolimbische dopaminecellen ten opzichte van dopamine cellichamen die naar het striatum projecteren. Deze gegevens suggereren dat xanomeline een sneller begin van werking zou hebben dan de huidige antipsychotica en geen extrapyramidale bijwerkingen zou induceren. De preklinische gegevens zijn over het geheel genomen veelbelovend voor een antipsychoticumachtig profiel. Als xanomeline in een nieuwe formulering (d.w.z. transdermaal) minder bijwerkingen heeft, kan dit geneesmiddel waardevol zijn bij de behandeling van patiënten met psychose.