CNS-agentia van de 1,4 benzodiazepinen oefenen hun werking vermoedelijk uit door binding aan stereospecifieke receptoren op verschillende plaatsen in het centrale zenuwstelsel. Hun precieze werkingsmechanisme is onbekend. Klinisch gezien veroorzaken alle benzodiazepinen een dosisafhankelijke depressieve werking op het centrale zenuwstelsel, variërend van een lichte verslechtering van de taakuitvoering tot hypnose.

absorptie

Na orale toediening van XANAX (immediate-release) Tabletten wordt alprazolam gemakkelijk geabsorbeerd. Piekconcentraties in het plasma treden op binnen één tot twee uur na toediening. Plasmaspiegels zijn evenredig met de toegediende dosis; over het dosisbereik van 0,5 tot 3,0 mg werden piekspiegels waargenomen van 8,0 tot 37 ng/mL. Met behulp van een specifieke assay-methodologie is de gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van alprazolam vastgesteld op ongeveer 11,2 uur (bereik: 6,3-26,9 uur) bij gezonde volwassenen.

De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van alprazolam uit XANAX XR Tabletten is ongeveer 90%, en de relatieve biologische beschikbaarheid in vergelijking met XANAX Tabletten is 100%. De biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van alprazolam na toediening van XANAX XR Tabletten zijn vergelijkbaar met die voor XANAX Tabletten, met uitzondering van een langzamere absorptiesnelheid. De langzamere absorptiesnelheid resulteert in een relatief constante concentratie die tussen 5 en 11 uur na de toediening wordt gehandhaafd. De farmacokinetiek van alprazolam en twee van zijn belangrijkste actieve metabolieten (4-hydroxyalprazolam en α-hydroxyalprazolam) is lineair, en de concentraties zijn evenredig tot de aanbevolen maximale dagelijkse dosis van 10 mg, eenmaal daags gegeven. Studies met meervoudige doses geven aan dat het metabolisme en de eliminatie van alprazolam vergelijkbaar zijn voor de producten met onmiddellijke afgifte en de producten met verlengde afgifte.

Voeding heeft een aanzienlijke invloed op de biologische beschikbaarheid van XANAX XR Tabletten. Een vetrijke maaltijd die tot 2 uur voor de toediening van XANAX XR Tabletten werd gegeven, verhoogde de gemiddelde Cmax met ongeveer 25%. Het effect van deze maaltijd op de Tmax hing af van het tijdstip van de maaltijd, met een verlaging van de Tmax met ongeveer 1/3 voor personen die onmiddellijk vóór de toediening aten en een verhoging van de Tmax met ongeveer 1/3 voor personen die 1 uur of meer na de toediening aten. De mate van blootstelling (AUC) en eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) werden niet beïnvloed door eten.

Er waren significante verschillen in de absorptiesnelheid voor de XANAX XR Tablet, afhankelijk van het tijdstip van de dag van toediening, waarbij de Cmax met 30% toenam en de Tmax met een uur afnam na dosering ’s nachts, vergeleken met dosering ’s ochtends.

distributie

Het schijnbare verdelingsvolume van alprazolam is vergelijkbaar voor XANAX XR en XANAX Tabletten. In vitro wordt alprazolam gebonden (80%) aan humaan serumeiwit. Serumalbumine neemt het grootste deel van de binding voor zijn rekening.

metabolisme

Alprazolam wordt bij de mens uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), tot twee belangrijke metabolieten in het plasma: 4-hydroxyalprazolam en α-hydroxyalprazolam. Een van alprazolam afgeleid benzofenon wordt ook bij de mens aangetroffen. Hun halfwaardetijden lijken vergelijkbaar met die van alprazolam. De farmacokinetische parameters bij steady-state voor de twee gehydroxyleerde metabolieten van alprazolam (4-hydroxyalprazolam en α-hydroxyalprazolam) waren vergelijkbaar voor XANAX en XANAX XR Tabletten, wat erop duidt dat het metabolisme van alprazolam niet wordt beïnvloed door de absorptiesnelheid. De plasmaconcentraties van 4-hydroxyalprazolam en α-hydroxyalprazolam ten opzichte van de onveranderde alprazolamconcentratie na zowel XANAX XR als XANAX Tabletten waren altijd minder dan 10% en 4%, respectievelijk. De gerapporteerde relatieve potenties in benzodiazepine receptor bindingsexperimenten en in diermodellen van geïnduceerde aanvalsremming zijn 0,20 en 0,66, respectievelijk, voor 4-hydroxyalprazolam en α-hydroxyalprazolam. Dergelijke lage concentraties en de geringere potenties van 4-hydroxyalprazolam en α-hydroxyalprazolam suggereren dat het onwaarschijnlijk is dat zij veel bijdragen aan de farmacologische effecten van alprazolam. De benzofenonmetaboliet is in wezen inactief.

eliminatie

Alprazolam en zijn metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden. De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van alprazolam na toediening van XANAX XR Tablet varieert van 10,7-15,8 uur bij gezonde volwassenen.

speciale bevolkingsgroepen

Weliswaar zijn er geen farmacokinetische studies uitgevoerd bij speciale bevolkingsgroepen met XANAX XR Tabletten, maar de factoren (zoals leeftijd, geslacht, lever- of nierfunctiestoornis) die de farmacokinetiek van alprazolam na toediening van XANAX Tabletten zouden beïnvloeden, zouden naar verwachting niet anders zijn bij de toediening van XANAX XR Tabletten.

Verschuivingen in de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van benzodiazepinen zijn gemeld in een verscheidenheid van ziektetoestanden, waaronder alcoholisme, verminderde leverfunctie, en verminderde nierfunctie. Veranderingen zijn ook aangetoond bij geriatrische patiënten. Een gemiddelde halfwaardetijd van alprazolam van 16,3 uur is waargenomen bij gezonde ouderen (bereik: 9,0-26,9 uur, n=16) vergeleken met 11,0 uur (bereik: 6,3-15,8 uur, n=16) bij gezonde volwassen personen. Bij patiënten met alcoholische leverziekte varieerde de halfwaardetijd van alprazolam tussen 5,8 en 65,3 uur (gemiddeld: 19,7 uur, n=17) in vergelijking met tussen 6,3 en 26,9 uur (gemiddeld=11,4 uur, n=17) bij gezonde proefpersonen. In een groep zwaarlijvige proefpersonen varieerde de halfwaardetijd van alprazolam tussen 9,9 en 40,4 uur (gemiddeld: 21,8 uur, n=12) in vergelijking met tussen 6,3 en 15,8 uur (gemiddeld: 10,6 uur, n=12) bij gezonde proefpersonen.

Omwille van de gelijkenis met andere benzodiazepinen, wordt aangenomen dat alprazolam transplacentale passage ondergaat en dat het wordt uitgescheiden in humane melk.

ras

Maximale concentraties en halfwaardetijd van alprazolam zijn ongeveer 15% en 25% hoger bij Aziaten vergeleken met Kaukasiërs.

pediatrie

De farmacokinetiek van alprazolam na toediening van de XANAX XR Tablet bij pediatrische patiënten is niet onderzocht.

geslacht

Geslacht heeft geen effect op de farmacokinetiek van alprazolam.

sigaretten roken

Alprazolamconcentraties kunnen tot 50% lager zijn bij rokers in vergelijking met niet-rokers.

geneesmiddel-geneesmiddel interacties

Alprazolam wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme via cytochroom P450 3A (CYP3A). De meeste interacties die zijn gedocumenteerd met alprazolam zijn met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen of induceren.

Verstrekkingen die krachtige remmers van CYP3A zijn, zouden naar verwachting de plasma alprazolam concentraties verhogen. Geneesmiddelen die in vivo zijn onderzocht, samen met hun effect op het verhogen van alprazolam AUC, zijn als volgt: ketoconazol, 3,98 maal; itraconazol, 2,70 maal; nefazodon, 1,98 maal; fluvoxamine, 1.96 voudig; en erytromycine, 1,61 voudig (zie CONTRA-INDICATIES, WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN – Geneesmiddelinteracties).

CYP3A-inductoren zouden naar verwachting de alprazolamconcentraties verlagen en dit is in vivo waargenomen. De orale klaring van alprazolam (toegediend in een eenmalige dosis van 0,8 mg) was verhoogd van 0,90±0,21 mL/min/kg tot 2,13±0,54 mL/min/kg en de eliminatie t1/2 was verkort (van 17,1±4,9 tot 7,7 ±1,7 uur) na toediening van 300 mg/dag carbamazepine gedurende 10 dagen (zie VOORZORGSMAATREGELEN-Druginteracties). De in deze studie gebruikte dosis carbamazepine was echter vrij laag vergeleken met de aanbevolen doses (1000-1200 mg/dag); het effect bij gebruikelijke doses carbamazepine is onbekend.

Interacties tussen HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir) en alprazolam zijn complex en tijdafhankelijk. Kortdurende lage doses ritonavir (4 doses van 200 mg) verminderden de klaring van alprazolam tot 41% van de controlewaarden, verlengden de eliminatiehalfwaardetijd (gemiddelde waarden, 30 versus 13 uur) en versterkten de klinische effecten. Echter, bij verlengde blootstelling aan ritonavir (500 mg, tweemaal daags), CYP3A inductie compenseerde deze remming. Alprazolam AUC en Cmax werd verminderd met respectievelijk 12% en 16% in aanwezigheid van ritonavir (zie WAARSCHUWINGEN).

Het vermogen van alprazolam om menselijke leverenzymsystemen te induceren of te remmen is niet vastgesteld. Dit is echter geen eigenschap van benzodiazepinen in het algemeen. Verder had alprazolam geen invloed op de protrombine of plasma warfarine niveaus bij mannelijke vrijwilligers die natrium warfarine oraal toegediend kregen.