Winchester-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het MMP14-gen (ook bekend als MT1-MMP). Dit gen geeft instructies voor het maken van een eiwit genaamd matrix metallopeptidase 14, dat zich op het oppervlak van cellen bevindt. Matrix metallopeptidase 14 helpt normaliter bij het wijzigen en afbreken van verschillende componenten van de extracellulaire matrix, het ingewikkelde raster van eiwitten en andere moleculen dat zich vormt in de ruimten tussen de cellen. Deze veranderingen beïnvloeden vele celactiviteiten en -functies, waaronder het bevorderen van celgroei en het stimuleren van celbeweging (migratie). Matrixmetallopeptidase 14 zet ook een eiwit aan (activeert) dat matrixmetallopeptidase 2 heet. De activiteit van matrix metallopeptidase 2 lijkt belangrijk te zijn voor diverse lichaamsfuncties, waaronder botopbouw, een normaal proces waarbij oud bot wordt afgebroken en nieuw bot wordt aangemaakt om het te vervangen.

Mutaties in het MMP14-gen veranderen matrix metallopeptidase 14 zodanig dat minder van het enzym het celoppervlak kan bereiken. Als gevolg daarvan is er niet genoeg van het enzym beschikbaar om componenten van de extracellulaire matrix af te breken en matrix metallopeptidase 2 te activeren. Het is onduidelijk hoe een tekort aan dit enzym tot de tekenen en symptomen van het Winchester-syndroom leidt. Mogelijk verstoort een gebrek aan activering van matrixmetallopeptidase 2 op de een of andere manier de balans tussen de aanmaak van nieuw bot en de afbraak van bestaand bot tijdens de botopbouw, waardoor geleidelijk botweefsel verloren gaat. Hoe een verminderde hoeveelheid matrix metallopeptidase 14 leidt tot de andere kenmerken van het Winchester syndroom is onbekend.