Nadat de Spaans-Amerikaanse oorlog uitbrak, was Shafter commandant van het departement Californië. Shafter was een onwaarschijnlijke kandidaat voor het commando van de expeditie naar Cuba. Hij was 63 jaar oud, woog meer dan 300 pond en leed aan jicht. Toch werd hij bevorderd tot Generaal-majoor der Vrijwilligers en kreeg hij het bevel over het Vijfde Legerkorps dat in Tampa, Florida, werd samengesteld. Een mogelijke reden om hem dit commando te geven was zijn gebrek aan politieke ambities.

Shafter leek vanaf het begin een zeer losse controle te hebben over de expeditie naar Cuba, beginnend met een zeer ongeorganiseerde landing bij Daiquiri aan de zuidkust van Cuba. Er heerste verwarring over de prioriteiten bij de landing en over de hiërarchie. Toen generaal Sumner weigerde het Gatling Gun Detachment van het leger – dat voorrang had – van boord te laten gaan van het transport Cherokee met als argument dat de luitenant die het detachement commandeerde niet de rang had om zijn voorrang af te dwingen, moest Shafter persoonlijk tussenbeide komen door met een stoomboot naar het schip terug te keren om zijn eis af te dwingen dat de kanonnen onmiddellijk van boord zouden gaan.

Tijdens de ontscheping stuurde Shafter de Cavaleriedivisie van het Vijfde Korps onder Joseph Wheeler vooruit om de weg naar Santiago de Cuba te verkennen. In een volledige (vermeende, zoek en lees na de actie rapporten van Lt. Kolonel Roosevelt en Kolonel Wood.) minachting van orders, bracht Wheeler een gevecht op gang dat escaleerde in de Slag om Las Guasimas. Shafter had blijkbaar niet door dat de strijd zelfs maar aan de gang was, noch zei hij er achteraf iets over tegen Wheeler.

Eindelijk werd een plan ontwikkeld voor de aanval op Santiago. Shafter zou zijn 1e Divisie (in die tijd waren brigade- en divisienummers niet uniek buiten hun moederformatie) sturen om El Caney aan te vallen, terwijl zijn 2e Divisie en de Cavaleriedivisie de hoogten ten zuiden van El Caney zouden aanvallen die bekend stonden als San Juan Hill. Oorspronkelijk was Shafter van plan zijn troepen van voren aan te voeren, maar hij leed erg onder de tropische hitte en werd beperkt tot zijn hoofdkwartier ver naar achteren en uit het zicht van de gevechten. Omdat hij de strijd niet van dichtbij kon zien, ontwikkelde hij nooit een coherente commandostructuur. Shafter’s offensieve strijdplannen waren zowel simplistisch als uiterst vaag. Hij leek zich niet bewust te zijn van of zich geen zorgen te maken over het massale dodelijke effect van de moderne militaire wapentechnologie die de Spanjaarden bezaten. Verder was zijn informatieverzameling over de Spaanse troepenbezetting en uitrusting uiterst mager, hoewel hij een aantal bronnen tot zijn beschikking had, waaronder verkenningsrapporten van Cubaanse rebellen en spionage verkregen van inheemse Cubanen.

Tijdens de overhaaste aanval op El Caney en San Juan Heights leden de Amerikaanse troepen, die de beschikbare wegen hadden volgepakt en niet in staat waren te manoeuvreren, zware verliezen van Spaanse troepen die waren uitgerust met moderne repeteergeweren met rookloos kruit en kruitlaadgeschut, terwijl de korte afstandsgeschut met zwart kruit van de Amerikaanse artillerie-eenheden niet in staat waren effectief te reageren. Nog meer slachtoffers vielen tijdens de eigenlijke aanval, die gekenmerkt werd door een reeks moedige maar ongeorganiseerde en ongecoördineerde opmarsen. Na ongeveer 1.400 slachtoffers te hebben geleden, en geholpen door een enkel Gatling Gun detachement voor vuursteun, bestormden en bezetten de Amerikaanse troepen met succes zowel El Caney als San Juan Heights.

De volgende taak voor Shafter was de inname en belegering van de stad Santiago en zijn garnizoen. De omvang van de Amerikaanse verliezen werd echter bekend in Shafter’s hoofdkwartier in Sevilla (zijn jicht, slechte lichamelijke conditie en enorme omvang stonden hem niet toe naar het front te gaan). De slachtoffers werden niet alleen per koeriersbericht overgebracht, maar ook door “vleeswagens” die de gewonden en stervenden naar het hospitaal brachten. Toen hij het bloedbad zag, begon Shafter te twijfelen aan zijn vastberadenheid om de Spanjaarden bij Santiago te verslaan. Hij wist dat de positie van zijn troepen wankel was, maar had opnieuw weinig informatie over de ontberingen van de Spanjaarden binnen het belegerde Santiago. Shafter vond dat de marine weinig deed om de druk op zijn troepen te verlichten. Voorraden konden niet aan het front worden geleverd, waardoor zijn mannen gebrek hadden aan de eerste levensbehoeften, vooral aan voedselrantsoenen. Shafter zelf was ziek en erg zwak. Met deze visie op de gebeurtenissen stuurde Shafter een dramatisch bericht naar Washington. Hij stelde voor dat het leger de aanval en alle winst voor vandaag zou opgeven, en zich zou terugtrekken op veiliger terrein, zo’n vijf mijl verderop. Gelukkig veranderde Shafter van gedachten tegen de tijd dat dit bericht Washington bereikte, en in plaats daarvan hervatte hij de belegeringsoperaties nadat hij van de Spanjaarden de overgave van de stad en het garnizoen van Santiago had geëist. Met de overwinning van de Amerikaanse marine in de Slag om Santiago de Cuba, door de Admiraals William T. Sampson en Winfield Scott Schley, was het lot van de Spaanse positie in Santiago bezegeld. Kort daarna gaf de Spaanse commandant de stad over.