William Cavendish, 1e Hertog van Newcastle
Toen de spanning toenam, probeerden zowel Charles als het Parlement belangrijke havens en wapens veilig te stellen; Een poging van Newcastle om Hull in juli in te nemen mislukte. Toen Karel in augustus formeel de oorlog verklaarde, kreeg Newcastle het bevel over de vier noordelijke graafschappen, vooral omdat hij bereid was voor zijn eigen troepen te betalen. In november 1642 rukte hij op naar Yorkshire, hief het beleg van York op en dwong Lord Fairfax zich terug te trekken nadat hij hem bij Tadcaster had aangevallen.
De gevechten gingen door tijdens de winter, toen Newcastle probeerde een aanlegplaats te bemachtigen voor een wapenkonvooi dat was georganiseerd door Henrietta Maria, die in de Nederlandse Republiek was om wapens te kopen. Hij had onvoldoende troepen om het hele gebied in handen te houden, en de strijdkrachten van het Parlement onder Lord Fairfax en zijn zoon Sir Thomas, hielden belangrijke steden als Hull en Leeds in handen. Eind februari 1643 landde een konvooi met Henrietta Maria en wapens bij Bridlington, en werd naar Oxford geëscorteerd. In combinatie met een overwinning bij Adwalton Moor bij Leeds in juni, werd hij benoemd tot ‘Markies van Newcastle-upon-Tyne’.
De Solemn League and Covenant van 1643 had een Committee of Both Kingdoms in het leven geroepen, dat voor het eerst de parlementaire strategie in alle drie de oorlogsgebieden, Engeland, Schotland en Ierland, coördineerde. In februari 1644 belegerden de Schotten onder leiding van Leven Newcastle en sloten zo het belangrijkste invoerpunt voor Royalistische oorlogsvoorraden af. Ze boekten weinig vooruitgang, terwijl de markies in de buurt in Durham was gevestigd.
Twee weken later versloeg de graaf van Manchester een Royalistische troepenmacht bij Selby. Newcastle moest Durham verlaten en York bezetten, welke stad belegerd werd door de Schotten, Sir Thomas Fairfax, en Manchester’s leger van de Eastern Association. In mei verliet prins Rupert Shrewsbury en trok naar het noorden; op 29 juni kwam hij aan in Knaresborough, 30 kilometer van York, waar hij werd geconfronteerd met een superieure strijdmacht. Ondanks Newcastles tegenstand vond de grootste slag van de oorlog plaats op 2 juli, bij Marston Moor. Het resultaat was een beslissende Royalistische nederlaag die hen het noorden kostte, terwijl York zich op 16 juli overgaf.
Als militair bevelhebber beschreef Lord Clarendon Newcastle als “geschikt om generaal te zijn als een bisschop”. Marston Moor werd echter tegen zijn advies in bevochten, terwijl hij ook intelligent genoeg was om zijn grenzen te kennen, en betrouwbare ondergeschikten aanwierf. Na Marston Moor vertrok Newcastle vanuit Engeland naar Hamburg, vergezeld van zijn twee zonen en zijn broer Charles; in april 1645 verhuisden zij naar Parijs, waar hij zijn tweede vrouw Margaret, hofdame van koningin Henrietta Maria, ontmoette en met haar trouwde. Terwijl hij daar was, zette Newcastle zijn vete met Prins Rupert voort en stelde aan de Koningin voor hem van zijn commando te ontheffen.
De nieuwe Markiezin was een dramaturg en romanschrijver, en was dienstmeid geweest van Koningin Henrietta Maria. Hun huwelijk schijnt zeer gelukkig te zijn geweest, en zij schreef later een biografie over hem. Zijn liefde en bewondering voor zijn vrouw komen het best tot uitdrukking in het fraaie sonnet dat hij schreef als inleiding op haar meesterwerk The Blazing World.
Newcastle vertrok in 1648 naar Rotterdam met de bedoeling zich bij de Prins van Wales aan te sluiten als bevelhebber van de opstandige marine, en vestigde zich uiteindelijk in Antwerpen, waar hij tot de Restauratie bleef. In april 1650 werd hij benoemd tot lid van de Kroonraad van Karel II en was hij, in tegenstelling tot Edward Hyde, voorstander van de overeenkomst met de Schotten. In Antwerpen woonde hij in het Rubenshuis (het huis waar de schilder Peter Paul Rubens had gewoond van 1610 tot zijn dood in 1640) en richtte hij zijn beroemde rijschool op, oefende hij “l’art de manège” (Rijkunst) uit en publiceerde hij zijn eerste werk over rijkunst, Méthode et invention nouvelle de dresser les chevaux in 1658. Dit werk had invloed op een van de grootste Franse rijmeesters, François Robichon de La Guérinière, en op een meer controversiële figuur in de dressuur, Baucher. Er wordt ook gezegd dat hij de uitvinder is van de trekteugels.