Welkom

IDF begrijpt hoe moeilijk het is om een zeldzame diagnose te krijgen, zoals het WHIM Syndroom. Van het vinden van artsen tot het bieden van emotionele steun, IDF biedt programma’s, diensten en middelen om u te helpen beter met uw diagnose om te gaan.

Definitie van het WHIM-syndroom

WHIM-syndroom is een zeldzame aangeboren immuundeficiëntie, gekenmerkt door Wratten, Hypogammaglobulinemie, Infecties, en Myelokathexis- die het acroniem van zijn naam vormen. Personen met het WHIM-syndroom zijn vatbaarder voor potentieel levensbedreigende bacteriële infecties. In mindere mate zijn zij ook vatbaar voor virale infecties. Getroffen personen zijn bijzonder vatbaar voor het humaan papillomavirus (HPV), dat huid- en genitale wratten kan veroorzaken en mogelijk tot kanker kan leiden. Patiënten met het WHIM-syndroom hebben ook extreem lage niveaus van bepaalde witte bloedcellen, neutrofielen genaamd, die een rol spelen bij het helpen van het lichaam bij het bestrijden van infecties, vooral bacteriële en schimmelinfecties.

Betrokken populaties

De meeste personen met het WHIM-syndroom worden in feite eerst verkeerd gediagnosticeerd met gemeenschappelijke variabele immuundeficiëntie (CVID), een meer prevalente vorm van immuundeficiëntie of een meer voorkomend type neutropenie. Het WHIM-syndroom is een uiterst zeldzame aandoening en de precieze prevalentie of incidentie ervan in de algemene bevolking is onbekend, hoewel zij op ongeveer 0,2 per miljoen levendgeborenen is geschat. In de medische literatuur zijn ongeveer 60 gevallen gemeld. Het kan in gelijke mate jongens en meisjes treffen en het begin treedt meestal op in de zuigelingen- of vroege kinderjaren.

De symptomen van het WHIM-syndroom kunnen van persoon tot persoon sterk verschillen. Sommigen hebben slechts milde symptomen; anderen kunnen potentieel levensbedreigende complicaties ontwikkelen. Vanwege het kleine aantal geïdentificeerde gevallen, het ontbreken van grote klinische studies, en de mogelijkheid dat andere genen van invloed zijn op de uitkomst van de ziekte, kunnen zorgverleners geen nauwkeurig beeld ontwikkelen van de bijbehorende symptomen en prognose.

Oorzaken van het WHIM-syndroom

De mutatie die het WHIM-syndroom veroorzaakt, wordt overgeërfd als een autosomaal dominante eigenschap, waarbij slechts één kopie van een afwijkend gen nodig is om de ziekte te laten optreden. Het abnormale gen kan van beide ouders worden geërfd, maar kan ook het gevolg zijn van een nieuwe mutatie bij de getroffen persoon. Het risico van het doorgeven van het abnormale gen van aangedane ouder op kind is 50 procent voor elke zwangerschap, ongeacht het geslacht van het resulterende kind.

In de meeste gevallen wordt het WHIM-syndroom veroorzaakt door mutaties in het gen dat de CXCR4 chemokinereceptor aanmaakt. Deze mutaties worden gain-of-function mutaties genoemd omdat ze leiden tot verhoogde activiteit. Het CXCR4 eiwit regelt de beweging van leukocyten, of witte bloedcellen. Bij het WHIM-syndroom verhindert de verhoogde activiteit van de CXCR4 chemokinereceptor de afgifte van rijpe neutrofielen uit het beenmerg.

Sommige personen met de karakteristieke symptomen van het WHIM-syndroom hebben geen aantoonbare mutatie in het CXCR4-gen, en hun aandoening kan andere genetische oorzaken hebben.

Klinische presentatie van het WHIM-syndroom

Individuen met een voorgeschiedenis van recidiverende bacteriële infecties, neutropenie, en recalcitrante wratten moeten worden getest op het WHIM-syndroom. Een andere veel voorkomende laboratoriumbevinding is dat zowel neutrofielen als lymfocyten laag zijn.

Over het algemeen verschijnen de symptomen voor het eerst in de vroege kinderjaren, wanneer de meeste kinderen met het WHIM-syndroom herhaalde bacteriële infecties doormaken die mild of ernstig kunnen zijn, maar meestal onmiddellijk reageren op antibiotische therapie. Het aantal en de frequentie van de infecties kan van kind tot kind sterk verschillen. Tot de meest voorkomende infecties behoren recidiverende middenoorontstekingen (otitis media), infecties van de huid en het onderliggende weefsel (cellulitis, impetigo, folliculitis en abces), bacteriële longontsteking, sinusitis, pijnlijke gewrichtsontstekingen (septische artritis), gaatjes in de tanden en ontsteking van het tandvlees (parodontitis). Botinfectie (osteomyelitis), infecties van de urinewegen en infectie van de membranen die de hersenen bedekken (meningitis) zijn ook gemeld.

Chronische infecties kunnen mogelijk extra symptomen veroorzaken. Zo kunnen sommige personen die herhaaldelijk oorontstekingen oplopen, last krijgen van gehoorverlies. Herhaalde episoden van longontsteking kunnen uiteindelijk leiden tot bronchiecstatis, de verwijding van de luchtwegen van de longen. Bronchiecstasis kan leiden tot herhaalde longinfecties en mogelijk ernstige complicaties.

Hoewel de productie van neutrofielen normaal plaatsvindt in het beenmerg van personen met het WHIM-syndroom, worden deze witte bloedcellen wanneer ze volgroeid zijn niet vrijgegeven in de bloedbaan, maar in plaats daarvan vastgehouden in het beenmerg. Deze aandoening wordt myelokathexis genoemd. Dat verklaart waarom patiënten met het WHIM-syndroom vaak neutropenie hebben, gekenmerkt door lage niveaus van circulerende neutrofielen in het bloed, hoewel ze normale aantallen neutrofielen in het beenmerg hebben.

De meeste patiënten met het WHIM-syndroom hebben ook lage niveaus van een ander type witte bloedcel, bekend als een B-lymfocyt (ook bekend als een B-cel), die antilichamen maakt als reactie op bacteriële of virale infectie. Bijgevolg hebben de getroffen personen lage niveaus van bepaalde antilichamen, een aandoening die bekend staat als hypogammaglobulinemie. Het gebrek aan voldoende antilichamen maakt mensen vatbaar voor infectie met specifieke soorten bacteriën of, in mindere mate, bepaalde virussen. Sommige patiënten hebben ook een laag gehalte aan andere witte bloedcellen, zoals T-cellen of natural killer cellen, of alle witte bloedcellen, een aandoening die panleukopenie of pancytopenie wordt genoemd. Niet alle patiënten hebben al deze kenmerken.

Patiënten met het WHIM-syndroom kunnen wratten ontwikkelen als gevolg van infectie met HPV, een virus dat alleen mensen infecteert en meer dan 150 verwante typen heeft. Wratten ontstaan meestal in de tienerjaren, maar kunnen ook al in de vroege kinderjaren worden gezien. Wratten kunnen wijdverspreid zijn en de handen, de voeten, het gezicht en de romp aantasten en komen vaak terug ondanks behandeling. Slijmvlies-, mond- en genitale wratten kunnen zich ontwikkelen en zijn geassocieerd met een verhoogd risico op kanker. HPV-geassocieerde wratten komen vaak terug na een operatie of andere conventionele therapie. Regelmatige controle om snel HPV-laesies die pre-maligne of maligne lijken op te sporen en chirurgisch te verwijderen, wordt aanbevolen.

Diagnose van het WHIM-syndroom

Een volledig bloedbeeld zal lage niveaus neutrofielen, of neutropenie, een variabele mate van lymfopenie, en normale tot lage hemoglobine- en bloedplaatjesniveaus laten zien. De eerste onderzoeken kunnen ook hypogammaglobulinemia aantonen.

Als het WHIM-syndroom op basis van de eerste onderzoeken wordt vermoed, kan een chirurgische verwijdering en microscopisch onderzoek van beenmergweefsel (beenmergbiopsie) worden uitgevoerd. Als deze biopsie myelokathexis bevestigt, is dit een sterke aanwijzing voor het WHIM-syndroom.

Therapie voor het WHIM-syndroom

Behandeling van het WHIM-syndroom kan bestaan uit immunoglobulinevervangingstherapie, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), of granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), om de productie en rijping van neutrofielen te versterken en de incidentie van infectie te verminderen.

Vroegtijdige diagnose en vroege agressieve behandeling van infecties is belangrijk om de frequentie van chronische bacteriële infecties te verminderen. Niet alle patiënten hebben chronische therapie nodig.

Het gebruik van immunoglobulinevervangingstherapie is succesvol geweest in het verminderen van infecties bij patiënten met het WHIM-syndroom. Immunoglobulinetherapie, intraveneus (IVIG) of subcutaan (SCIG) toegediend, kan hypogammaglobulinemie behandelen en de frequentie van terugkerende bacteriële infecties helpen verminderen.

Vaccinaties tegen HPV moeten sterk worden overwogen bij patiënten met het WHIM-syndroom, gezien de vastgestelde veiligheid van het vaccin en de ernst van HPV-infecties bij deze patiënten. Periodieke hervaccinatie kan nodig zijn, omdat de onderliggende immuundeficiënties die geassocieerd zijn met de aandoening de effectiviteit van een dergelijke bescherming kunnen verminderen.

Onderzoekstherapieën voor het WHIM-syndroom

Botmergtransplantaties (BMT) waarbij bloedstamcellen van een andere persoon worden gebruikt (een zogenaamde allogene donor) kunnen effectief zijn, maar er zijn geen studies specifiek voor het WHIM-syndroom. Bij één patiënt werd een hematopoëtische stamceltransplantatie uitgevoerd met gebruikmaking van een gematchte navelstrengbloeddonatie. Bij de patiënt verdwenen alle klinische symptomen volledig zonder verdere noodzaak van immunoglobuline- of G-CSF-therapie.

Omdat het WHIM-syndroom geassocieerd is met hyperfunctie van de chemokinereceptor CXCR4, hebben onderzoekers een behandeling voorgesteld met medicijnen die de CXCR4-activiteit remmen. Eén geneesmiddel, plerixafor, is momenteel goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik bij personen die zich voorbereiden op het ondergaan van een hematopoëtische stamceltransplantatie. De eerste studies van plerixafor bij patiënten met het WHIM-syndroom tonen aan dat het neutrofielen en andere witte bloedcellen helpt zich vanuit het beenmerg in de bloedbaan te verplaatsen. Er is meer onderzoek nodig om de veiligheid en effectiviteit van het geneesmiddel op de lange termijn vast te stellen voor de behandeling van personen met het WHIM-syndroom.

Referenties en bronnen

1. National Center for Advancing Translational Sciences, Genetic and Rare Diseases Information Center. Genetische en Zeldzame Ziekten Informatie Centrum: WHIM Syndrome. National Center for Advancing Translational Sciences. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Accessed March 26, 2017.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. WHIM-syndroom. Nationale Organisatie voor Zeldzame Aandoeningen. https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Gepubliceerd 2016. Accessed March 26, 2017.