Pathogenesis

Hoewel de oorzaak van WG onduidelijk blijft, zijn verschillende onderzoekslijnen begonnen om de mechanismen die een rol kunnen spelen bij de ziekte te onderzoeken en mogelijke gebieden voor therapeutische interventie in de toekomst aan te wijzen.

De laatste 15 jaar zijn er steeds meer indirecte bewijzen voor het idee dat ANCA de immuno-inflammatoire gebeurtenissen kan versterken die bijdragen tot WG en de verwante aandoening, microscopische polyangiitis. Hoewel de meerderheid van de patiënten met WG die ANCA maken antilichaamspecificiteit tegen proteinase-3 (PR-3) hebben,40-42 zijn niet alle patiënten ANCA-positief. In een studie van Hauschild et al40 werden meer dan 23 700 serummonsters getest van meer dan 13 600 patiënten van wie er 445 WG hadden. Bij de personen die beperkte WG hadden zonder de aanwezigheid van glomerulonefritis, was ANCA positief in 55%. Bij degenen met ziekte die glomerulonefritis omvatte, was ANCA echter aanwezig bij 88%. Het lijkt erop dat hoe ernstiger de ziekte is, inclusief de aanwezigheid van glomerulonefritis, hoe groter de kans dat de ANCA-test positief is. Het belangrijke punt uit deze studie en vele andere is dat ANCA niet universeel aanwezig is bij alle patiënten met WG. Pogingen om in aangetaste weefsels immuuncomplexen te identificeren die antilichamen tegen PR-3 en complement bevatten, hebben over het algemeen geen resultaat opgeleverd. De afwezigheid van ANCA in een significante minderheid van patiënten met actieve ziekte zou er dus op wijzen, behoudens beperkingen in de gevoeligheid van de test, dat, als ANCA een rol speelt, het niet een essentiële rol is. Niettemin wijst een grote hoeveelheid gegevens erop dat ANCA, gewoonlijk met specificiteit voor PR-3 en soms voor myeloperoxidase (MPO), kan bijdragen tot activering en beschadiging van de bloedvaten.

Geactiveerde neutrofielen brengen op hun celoppervlak een verscheidenheid van cytoplasmatische antigenen tot expressie, waarvan vele enzymen zijn.43-45 De binding van antilichamen tegen weergegeven proteïnase-3, MPO, en een verscheidenheid van andere neutrofiele cytoplasmatische enzymen verhoogt neutrofiele activering, degranulatie, en superoxide productie. Neutrofiele cytoplasmatische enzymen kunnen zich ook binden aan endotheelcellen waar zij rechtstreeks schade kunnen veroorzaken en de activatie van endotheelcellen kunnen versterken.4647 In in vitro studies resulteert de binding van anti-PR-3 aan endotheelcellen in een verhoogde productie door endotheelcellen van IL-8, een uiterst krachtige neutrofiele chemotactische stof.48 Gelijktijdig hiermee verhogen endotheelcellen die aan anti-PR-3 worden blootgesteld ook, opeenvolgend, de productie van IL-1α en weefselfactor, de belangrijkste initiator van de stollingscascade.49 Monocyten produceren, net als neutrofielen, PR-3 en wanneer ze geactiveerd worden en blootgesteld worden aan anti-PR-3, zullen ze ook de productie van IL-8 aanzienlijk verhogen, wat de weg vrijmaakt voor een versterkte chemotaxis van neutrofielen.50 Als endotheelcellen ook in staat zouden zijn om PR-3 te produceren en tot expressie te brengen, zou dit de vasculaire schade nog verder vergroten. Terwijl sommige onderzoekers de productie van PR-3 door endotheelcellen hebben aangetoond, hebben anderen dat niet gedaan, en de tegenstrijdige bevindingen zijn een bron van aanzienlijke controverse.51-54 De effecten van ANCA die leiden tot een versterking van de activatie van neutrofielen en endotheelcellen en tot letsel, zijn samengevat in fig. 5. Kortom, deze gegevens vormen krachtige indirecte bewijzen voor een rol van ANCA in de pathogenese van WG en microscopische polyangiitis. Hoewel deze waarnemingen aantonen dat ANCA vasculaire schade kan versterken, verklaren zij niet de selectiviteit van organen. Op ANCA gebaseerde hypotheses zouden intrigerender zijn als zou kunnen worden aangetoond dat studies met bij voorkeur aangetaste organen bij WG, zoals de luchtwegen en de nieren, een milieu bieden dat door ANCA gemedieerde schade bevordert.

De mogelijke rol van infectie bij het initiëren en bevorderen van de ontwikkeling van WG blijft een gebied van intense belangstelling. Patiënten met WG en andere vasculitiden presenteren zich vaak met klinische kenmerken die wijzen op een infectieziekte. Bij WG is het van bijzonder belang dat de luchtwegen bijna altijd in eerste instantie betrokken zijn. Bronchoalveolaire lavagestudies hebben zowel patiënten met nieuw gediagnosticeerde ziekte en patiënten die een reactivatie van de ziekte hebben doorgemaakt, als personen in remissie geïncludeerd. Zelfs in die gevallen waar geen klinische kenmerken van actieve luchtwegaandoeningen aanwezig zijn, hebben patiënten over het algemeen neutrofiele alveolitis bij het begin en de reactivering van de ziekte.55-57 Er is gesuggereerd dat stimulatie van de luchtwegen, die een neutrofiele reactie teweegbrengt in een immunologisch vatbare gastheer, systemische gebeurtenissen op gang kan brengen die wij herkennen als WG. Tot op heden hebben histopathologische studies van biopsiestalen van de luchtwegen – inclusief speciale kleuringen voor micro-organismen en kweken voor bacteriën, mycobacteriën, schimmels, mycoplasma en virussen van de luchtwegen – geen oorzakelijk infectieus agens aan het licht kunnen brengen. Bij de meeste pogingen zijn echter conventionele laboratoriumtechnieken gebruikt. Meer gesofisticeerde moleculaire technieken waaronder polymerase kettingreactie (PCR) hebben infectieuze agentia geïdentificeerd in andere ziekten waar de kweekvereisten ongewoon streng waren en speciale weefselkleuringen onvoldoende gevoelig.

Verder onderzoek naar een infectieuze etiologie moet om verschillende redenen worden aangemoedigd. Van verscheidene infecties is bekend dat zij in verband worden gebracht met bepaalde typen vasculitis. De ziekte van Marek, een versnelde vorm van atherosclerose en vasculaire ontsteking, is te wijten aan een vogelherpesvirus bij kippen. De ziekte kan hele kuddes dieren verwoesten en kan worden voorkomen door immunisatie.58 Bij de mens is vasculitis gemeld in verband met hepatitis B, hepatitis C, Epstein-Barr-virus, parvo-B19, en HIV-infecties. De meeste patiënten die aan deze infecties lijden, ontwikkelen echter een verscheidenheid van klinische problemen, terwijl slechts <1% van de geïnfecteerde personen vasculitis ontwikkelt. Deze waarneming zou wijzen op een unieke gastheer-afwijking die leidt tot deze bijzondere vorm van ziekte-expressie. Verscheidene dierstudies hebben deze hypothese ondersteund. Bijvoorbeeld, een verscheidenheid van immunologisch defecte muizen met de uiterlijke schijn van normaliteit zullen vasculitis ontwikkelen na gamma herpes virus infecties. Vasculitis bij deze dieren is vooral duidelijk in het geval van genetische deficiënties voor gamma-interferon of de gamma-interferon receptor.5960

Sommigen hebben gesuggereerd dat een persisterende infectie als stimulans voor vasculitis niet houdbaar is omdat, in de meeste gevallen, immunosuppressieve therapieën levensreddend zijn en patiënten niet sterven aan overweldigende infectie. Patiënten met hepatitis B of hepatitis C geassocieerde vasculitis verbeteren echter vaak aanzienlijk met immunosuppressieve therapie terwijl hun virale belasting toeneemt. Een soortgelijk scenario is goed gedocumenteerd bij nertsen die besmet zijn met het virus van de Aleoetenziekte. Verschillende virusstammen veroorzaken een ziekte van uiteenlopende ernst en hoewel alle nertsen vatbaar zijn, zijn nertsen uit het Aleoetengebied bijzonder vatbaar voor infectie. Geïnfecteerde dieren produceren circulerende immuuncomplexen en ontwikkelen een dodelijke vorm van vasculitis die kan worden voorkomen door behandeling met cyclofosfamide, hoewel de viremie blijft bestaan.6162

Deze diermodellen waarin vasculitis en infectie samen voorkomen vertonen gelijkenissen met vasculitis bij de mens. De betrokkenheid van organen en vaten is gewoonlijk niet uniform met talrijke gebieden van “overgeslagen letsels”. Niet alle organismen veroorzaken hetzelfde patroon van vasculitis. In het muismodel met gammaherpesvirusinfectie treedt de ziekte vooral op in de grote arteriën zoals de aorta en de hoofdtakken daarvan, terwijl bij de Aleoetennerts de laesies vooral in kleine en middelgrote vaten worden aangetroffen. Het is mogelijk dat unieke eigenschappen van infectieuze agentia – zoals affiniteit voor specifieke weefselsubstraten, focale weefseleigenschappen, hemodynamische kenmerken van een orgaan, en de unieke immuunrespons van verschillende plaatsen – van belang kunnen zijn bij de “targeting” van vasculitisorganen. Recente studies bij de mens suggereren dat infectie met Chlamydia pneumoniae of cytomegalovirus de inflammatoire component van atherosclerose kan versterken. Zouden deze organismen ook kunnen leiden tot een versterkte ontstekingsreactie in een immunologisch gestoorde gastheer, vergelijkbaar met het scenario dat bij dieren is vastgesteld? Het is onze hoop dat ten minste enkele van de idiopathische vasculitische aandoeningen een infectieuze etiologie zullen blijken te hebben en dus het potentieel voor een curatieve therapie.

Een ander onderzoeksgebied heeft zich toegespitst op het trachten te begrijpen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van granulomen in WG. Bij andere ziekten is granulomateuze ontsteking een proces gebleken dat gemedieerd wordt door gesensibiliseerde CD4+ T-cellen die Th1-cytokinen produceren (IL-2, IFN-γ, TNF-α). De aanwezigheid van een gelijkaardige ontsteking in WG doet de vraag rijzen of weefselschade en vasculitis gemedieerd kunnen worden door een afwijkende Th1 immuunrespons. Steun voor dit mechanisme is afkomstig van verschillende onderzoekslijnen. Zowel kwantitatieve als kwalitatieve afwijkingen in cytokineproduktie zijn beschreven in WG en verwante vasculitische syndromen. Verhoogde serumspiegels van IL-1, IL-2, IL-6, en TNF-α6364 en verhoogde productie van TNF-α door circulerende mononucleaire cellen65 zijn gerapporteerd bij patiënten met WG. Meer recente studies hebben zich gericht op de productie van pro-inflammatoire cytokines in actieve vasculitische laesies in situ. Verhoogde productie van IL-1 en TNF-α is gevonden in de nierglomeruli van patiënten met WG en actieve glomerulonefritis met behulp van omgekeerde transcriptie polymerase kettingreactie (RT-PCR), in situ hybridisatie, en immunohistochemische technieken.66 Met een vergelijkbare benadering vonden Weyand en collega’s67 mRNA voor IL-1, TNF-α, IL-6, IL-2, IFN-γ en TGF-β in secties van temporale arteriën van patiënten met reuscelarteritis, een ander granulomateus vasculitis syndroom. In parallelle studies van histologisch normale temporale arteriën van patiënten met polymyalgia rheumatica, werd mRNA voor IL-1, TNF-α, IL-6, en IL-2 gedetecteerd, maar weefselmonsters bevatten geen IFN-γ-sequenties, wat suggereert dat IFN-γ betrokken kan zijn bij de progressie naar openlijke arteritis.

Recente gegevens van Ludviksson e.a. hebben tot nu toe het meest overtuigende bewijs geleverd dat de T-cellen die geassocieerd worden met de granulomateuze ontsteking van WG een Th1-cytokinepatroon vertonen.68 Studies van perifere bloedlymfocyten van patiënten met actieve WG toonden aan dat CD4+ T-cellen 10-20 maal hogere niveaus van IFN-γ en significant meer TNF-α produceerden dan CD4+ T-cellen van normale controles. Daarentegen was er geen verschil in het niveau van Th2 geassocieerde cytokines (IL-4, IL-5, of IL-10) geproduceerd door T cellen van patiënten met WG vergeleken met controlepersonen. De bevinding dat WG laesies worden geassocieerd met T cellen die zich meer richten op Th1 celdifferentiatie impliceert een afwijking in de regulatie van IL-12, de primaire inducer van T cellen die IFN-γ produceren. Hoewel de hoogste niveaus van IL-12 productie werden verkregen met monocyten van patiënten met actieve ziekte, stelden Ludvikssonet al vast dat monocyten van patiënten met inactieve ziekte ook verhoogde hoeveelheden IL-12 produceerden.68 Dit suggereert dat de verhoogde IL-12 productie geen secundair effect van het ontstekingsproces is, maar eerder een primair kenmerk van WG.

Gebaseerd op deze observaties is de hypothese dat blootstelling van patiënten met WG aan omgevingsinsulten (zoals infecties) en/of auto-antigenen een excessieve macrofaag IL-12 respons induceert die leidt tot een onevenwichtige productie van Th1 cytokines. Een dergelijke afwijkende productie van TNF-α en INF-γ zou de granulomateuze inflammatoire vasculaire laesie die kenmerkend is voor WG kunnen initiëren en bestendigen. Dit proces kan verder worden beïnvloed door ANCA, dat de activatie van neutrofielen, endotheelcellen en monocyten kan versterken. Maar, zoals eerder opgemerkt, omdat een significante minderheid van patiënten met WG ANCA-negatief is, is een essentiële rol van ANCA in dit proces niet waarschijnlijk. Deze bevindingen hebben mogelijk belangrijke implicaties voor de behandeling van WG. In het bijzonder suggereren zij dat benaderingen die de Th1-route en de productie van IL-12 remmen, de ontsteking tot stilstand kunnen brengen. Dit wordt ondersteund door de bevinding dat de toevoeging van exogeen IL-10 een dosisafhankelijke blokkade van de INF-γ productie door perifere bloed mononucleaire cellen van patiënten met actieve WG veroorzaakt.68