1 INLEIDING

Vrouwen leven over de hele wereld langer dan mannen, ongeacht cultuur of sociaaleconomische status (UnitedNations, 2015; Zarulli et al., 2018). Vrouwelijke levensduur wordt ook waargenomen in het dierenrijk (Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski et al., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007) als gevolg van oorzaken die extrinsiek, intrinsiek, of beide kunnen zijn. Extrinsieke oorzaken van sekseverschil bij ongewervelden kunnen antagonistische overlevingsstrategieën signaleren: vrouwelijke feromonen verkorten de mannelijke levensduur bij Drosophila (Gendron et al., 2014), en mannelijke afscheidingen verkorten de levensduur van hermafrodieten bij C. elegans (Maures et al., 2014). Intrinsieke effecten – die in het organisme werken – liggen ten grondslag aan een langere levensduur in organismen na verwijdering van voortplantingscellen of -organen in hermafrodieten bij C. elegans (Berman & Kenyon, 2006), mannelijke en vrouwelijke honden (Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013), en mogelijk mannen zoals gesuggereerd door een studie van eunuchen (Min, Lee, & Park, 2012). Niettemin blijven de oorzaken van het intrinsieke sekseverschil in levensduur grotendeels onbekend. De alomtegenwoordige aard van vrouwelijke levensduur bij mensen, zelfs bij vroegtijdige sterfte tijdens ernstige epidemieën en hongersnood (Zarulli et al., 2018), suggereert een rol voor aangeboren biologie in de overlevingskloof tussen de seksen. Hier zochten we naar intrinsieke oorzaken van vrouwelijke langlevendheid in de levensduur van zoogdieren.

Sekschromosomen of gonaden veroorzaken intrinsieke sekseverschillen bij zoogdieren, maar of ze direct bijdragen aan een langere vrouwelijke levensduur is onbekend bij zoogdierveroudering. Om deze etiologie te ontleden, gebruikten we vier kerngenotypes (FCG) muizen (Arnold, 2004). Bij muizen en mensen ligt het Sry-gen normaal gesproken op het Y-chromosoom en codeert voor een eiwit (testiculaire bepalende Y-factor) dat de ontwikkeling van testikels en perinatale vermannelijking induceert. Bij FCG-muizen bevindt Sry zich in plaats daarvan op een autosoom, waardoor overerving van Sry – en dus het mannelijke testikelfenotype – met of zonder het Y-chromosoom mogelijk is.

De genetische manipulatie van SRY genereert XX en XY muizen, elk met ofwel eierstokken (O) of testikels (T): XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (figuur 1a). Gonadale hormoonniveaus in FCG muizen met dezelfde gonaden zijn vergelijkbaar, ongeacht hun geslachtschromosomen (Gatewood et al., 2006; McCullough et al., 2016). Bij FCG-modelmuizen is een geslachtsverschil met een hoofdeffect dat statistisch verschilt naar genotype (XX vs. XY) geslachtschromosoom-gemedieerd; een dat verschilt naar fenotype (eierstokken vs. testes) is gonadaal geslacht-gemedieerd (figuur 1b). Voorbeelden van leeftijdsrelevante FCG-muisstudies tonen aan dat XX de bloeddrukregulatie verbetert (Pessoa et al., 2015) en experimentele hersenletsels verzwakt (Du et al., 2014; McCullough et al., 2016).

Om op geslacht gebaseerde verschillen in levensduur te onderzoeken, genereerden en verouderden we meer dan 200 muizen van het FCG-model op een congenische C57BL/6J-achtergrond en onderzochten we verouderingsafhankelijke sterfte van midlife tot ouderdom (12-30 maanden) (figuur 1c). We hebben eerst onderzocht of sterfte in “typische” vrouwtjes (XX,O) en mannetjes (XY,T) recapituleert het patroon van de vrouwelijke levensduur. Inderdaad, ouder wordende vrouwtjes (XX,O) leefden langer dan ouder wordende mannetjes (XY,T) (figuur 1d; ondersteunende informatie tabel S1).

We volgende gemeten hoofdeffecten van geslachtschromosomen en gonaden op overleving bij veroudering. XX muizen met eierstokken of testikels leefden langer dan XY muizen van een van beide gonadal fenotype, wat wijst op een hoofdeffect van geslachtschromosomen op de levensduur (figuur 1e; ondersteunende informatie tabel S2). Muizen met eierstokken (XX & XY) de neiging om langer te leven dan die met testikels (XX & XY), wat suggereert een gonadal invloed op de levensduur (figuur 1f; Ondersteunende Informatie Tabel S2). Collectief, deze gegevens geven aan dat de XX genotype verhoogt overleving bij het ouder worden-en suggereren een beschermend effect van eierstokken.

Om de voordelen van vrouwelijkheid op overleving bij veroudering verder te begrijpen, hebben we de vier groepen muizen direct vergeleken. In muizen met eierstokken, XX verhoogde levensduur in vergelijking met XY (figuur 2a; ondersteunende informatie tabel S3). In muizen met testikels, sterfte neiging om hoger te zijn over het algemeen en verschilde niet tussen XX en XY genotypes (figuur 2b; Ondersteunende Informatie Tabel S3). Eierstokken verhoogde levensduur in XX, maar niet XY muizen (figuur 2c,d; Ondersteunende Informatie Tabel S4). Dit suggereert dat vrouwelijke gonadale hormonen, door organisatorische (lange termijn) of activerende (korte termijn) effecten, de levensduur verhogen in de aanwezigheid van een tweede X-chromosoom.

Omdat het XX genotype een belangrijk effect op de totale overleving liet zien, hebben we vervolgens getest of het de veerkracht tegen overlijden op elk moment tijdens veroudering verhoogt. We gebruikten de grid search methode (Lerman, 1980) om het tijdstip te bepalen waarop de XX en XY levensduurcurven ten opzichte van elkaar veranderen bij muizen met gelijke gonaden. Vervolgens maten we statistische verschillen tussen de twee curven voor en na dat punt om te beoordelen of XX de overleving verhoogt op enig moment in de veroudering. Bij muizen met eierstokken, verhoogde XX de overleving na 21 maanden (Figuur 2e; Ondersteunende Informatie Tabel S5). Bij muizen met testikels verhoogde XX ook de overleving, maar het voordeel was eerder, vóór 23 maanden, en veranderde de maximale levensduur niet (figuur 2f; ondersteunende informatietabel S6). Dus, onafhankelijk van de maximale levensduur, het XX genotype verhoogde overleving tijdens veroudering in zowel mannelijke als vrouwelijke muizen, zij het op verschillende tijdstippen.

Het is belangrijk op te merken dat de levensduur en de interventies in muizen worden beïnvloed door stam, subras, omgeving, dieet, en nog niet geïdentificeerde factoren (Austad & Fischer, 2016). Aldus kan de aanwezigheid, omvang en richting van geslachtsbias in levensduur variëren tussen muizenkolonies, zelfs tussen C57BL6-substammen. Toekomstige studies die gemengde genetische achtergronden over geografische locaties onderzoeken, zullen waardevol zijn. Niettemin zijn onze gegevens duidelijk en geven aan dat vrouwelijk geslacht afgeleid van het XX geslachtschromosoom complement, gecombineerd met blootstelling aan ovariële gonaden, de levensduur verlengde; bovendien verhoogde het XX genotype zelf de overleving in ouder wordende mannelijke en vrouwelijke muizen.

Of de aanwezigheid van een tweede X-chromosoom of het ontbreken van een Y de genetische oorzaken van dit intrinsieke vrouwelijke voordeel dicteert, moet nog worden bepaald. Verder, hoe hormoon signalering de overleving van de eierstokken in de aanwezigheid van een tweede X-chromosoom induceert verdient studie. Belangrijke paden die ten grondslag liggen aan een XX-ovaria-interactie zouden IGF1-signalering (Brooks & Garratt, 2017), telomeren (Barrett & Richardson, 2011), of mitochondriale functies (Gaignard et al., 2015) kunnen omvatten.

Evolutionaire druk kan liggen op meer overleving en langere levensduur bij vrouwtjes om extra zorg en betere fitness voor generaties van genetische nakomelingen te garanderen. Een andere mogelijkheid is dat meer mannelijke sterfte de volgende generatie ten goede komt doordat de concurrentie om hulpbronnen en partners afneemt. De identificatie en modulatie van intrinsieke XX-afgeleide mechanismen van vrouwelijk voordeel zou nieuwe paden kunnen openen om gezonde veroudering bij beide geslachten te wijzigen en te verhogen.