Discussie

Dit unieke geval presenteert belangrijke stappen in het bepalen van de etiologie van de seksuele disfunctie van deze patiënt (verminderde orgasmische activiteit en daaropvolgende anorgasmie) in de context van meerdere psychiatrische diagnoses, medische comorbiditeiten en psychotrope interventies.3 Door elke stap te behandelen met toevoeging van een tijdlijn die de ontwikkeling en/of verbetering van de seksuele disfunctie beschrijft, kan de waarschijnlijkheid van alprazolam-geïnduceerde anorgasmie worden gescoord als twijfelachtig, mogelijk, waarschijnlijk of zeker volgens de Naranjo Schaal voor bijwerkingen van geneesmiddelen.15

Ten eerste werden alle psychiatrische diagnoses van de patiënten geassocieerd met seksuele disfuncties – majeure depressieve stoornis, obsessieve-compulsieve stoornis, gegeneraliseerde angststoornis, sociale angst, paniekstoornis en attention-deficit hyperactivity disorder.1,16-20 Van belang is dat de gerapporteerde bevindingen kunnen zijn beïnvloed door gelijktijdige behandeling met farmacotherapieën en/of geassocieerde comorbiditeiten. Ten tweede, zowel GERD als obesitas zijn geassocieerd met verhoogde seksuele disfunctie.1,21,22 Ten derde, escitalopram, gabapentin, nortriptyline en alprazolam zijn elk geassocieerd met verhoogde seksuele disfunctie.6,8,11,12,23-25 Dus, meerdere factoren (psychiatrische/medische comorbiditeit en verschillende psychotropische middelen), individueel en/of in verschillende combinaties, kunnen de etiologische basis zijn voor een of meer seksuele disfuncties. Ten vierde, de patiënt beschreef een normale seksuele functie met stabiele medische en psychiatrische diagnoses en baseline psychotropica. Ten vijfde, bij het overwegen van het begin van verminderde orgasme-activiteit en anorgasmie, waren er slechts twee gebeurtenissen – toegenomen angst die een verhoging van alprazolam noodzakelijk maakte, en daarop reageerde. Ten zesde, de relatieve weekend alprazolam niet therapietrouw van de patiënt resulteerde in een aan/uit/aan/uit ontwerp in vergelijking met het standaard weekdag regime, met seksuele disfunctie (vertraagde orgasme activiteit of anorgasmie) die de alprazolam totale dagelijkse dosis weerspiegelde die werd herhaald over een periode van 10 weken. Ten zevende, het verder experimenteren van de patiënt met alleen ochtend-weekdag dosering, in tegenstelling tot ochtend/middag/avond dosering, met verminderd effect op de vermoedelijke alprazolam-geïnduceerde seksuele disfunctie, suggereerde een concentratie-effect.26,27 Gebaseerd op deze stapsgewijze analyse, werd alprazolam-geïnduceerde anorgasmie gescoord als waarschijnlijk door de Naranjo Schaal.15

Alprazolam-geïnduceerde anorgasmie heeft geen goed gedefinieerd werkingsmechanisme bij de mens. Mogelijke indirecte en directe etiologie omvatten, maar zijn niet beperkt tot, geneesmiddel-geneesmiddel farmacokinetische interacties, farmacodynamisch synergisme van voorgeschreven medicatie/psychotropen op seksuele disfuncties, en effecten van alprazolam op neurotransmitters. In de eerste plaats is alprazolam een substraat van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en is het geen remmer/inducer van andere cytochroom isoenzymen; als zodanig zou de aanwezigheid van alprazolam in verschillende doseringen naar verwachting niet de concentraties van andere voorgeschreven medicatie veranderen die ook seksuele disfuncties zouden kunnen veroorzaken. In dit geval was alleen escitalopram een (zwakke) CYP3A remmer; er is gesuggereerd dat er bij therapeutische dosering geen klinisch significant effect op alprazolam zou moeten zijn.28 In het tweede geval zou farmacodynamisch synergisme beschouwd kunnen worden als een mogelijke factor in de huidige en soortgelijke presentaties – maar bepaling daarvan zou medicatieonttrekking vereisen, wat in dit geval klinisch niet haalbaar noch gerechtvaardigd was in het licht van de dosisafhankelijke alprazolam-geïnduceerde anorgasmie die oploste met dosisvermindering. In het derde geval is alprazolam, net als andere benzodiazepinen, een positieve allosterische modulator van de gamma-aminoboterzuur (GABA)-A-receptor.29,30 GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, met hoge concentraties in de cortex en het limbische systeem.30 Dierstudies met GABA agonisten, metabole remmers, antagonisten en syntheseremmers bevestigen het belang van GABA in seksueel functioneren – verhoogde GABA activiteit wordt geassocieerd met verminderd seksueel gedrag, terwijl verminderde GABA activiteit wordt geassocieerd met verhoogd seksueel functioneren.31,32 Hypothetisch zou anorgasmie secundair kunnen zijn aan GABA inhibitie van dopamine, met als gevolg verhoogde prolactine niveaus.33,34

Kernpunten in deze casusrapportage zijn onder andere dat: (a) de relatieve alprazolam nonadherentie van de patiënt met een aan/uit/aan/uit design onthulde een directe correlatie tussen de totale dagelijkse dosis alprazolam en anorgasmie; (b) exclusief de recente toename in angst en de bijbehorende toename van alprazolam, was de patiënt stabiel geweest voor >6 maanden zonder andere gedocumenteerde veranderingen in psychotropica; (c) hoewel patiënten vaak terughoudend zijn om symptomen van seksuele disfunctie te onthullen, identificeerde deze patiënt onmiddellijk anorgasmie als een belangrijk behandelingsprobleem, omdat het zijn QoL negatief beïnvloedde; en d) de clinicus voegde zowel vragen over seksuele disfunctie als een overzicht van psychotrope bijwerkingen, waaronder seksuele disfunctie, toe aan elke sessie.

Limitaties in deze gevalsbeschrijving zijn dat: (a) als een enkel geval rapport (N = 1), kunnen de bevindingen niet worden gegeneraliseerd; (b) aangezien er geen alprazolam bloedspiegels werden verkregen, konden de concentratie-afhankelijke effecten van alprazolam niet worden gerapporteerd; (c) de toegenomen angst van de patiënt zou een verstorende factor kunnen zijn, aangezien angst wordt geassocieerd met verminderd seksueel functioneren; echter, er waren geen beoordelingsschalen (bijv. de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) of de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A)) werden gebruikt die deze kwestie zouden kunnen helpen ophelderen; (d) er werden geen pillenaantallen verkregen, die zouden kunnen wijzen op een bijkomende psychotrope noncompliance die de gerapporteerde seksuele disfunctie zou kunnen beïnvloeden; (e) er werd geen psychometrische schaal voor seksueel functioneren (bv. ASEX) gebruikt; en (f) er werden geen hormoonspiegels verkregen. Ten slotte, om ethische redenen, kon de patiënt niet worden gevraagd om de relatieve nonadherentie te herhalen met verdere testen om de huidige bevindingen te verifiëren.

De potentiële klinische implicaties van dit rapport kunnen het best worden gewaardeerd in de context van angststoornis prevalentie en alprazolam recept patronen. Specifiek, de National Comorbidity Survey Replication (NCS-R) studie,35 met behulp van retrospectieve vaststelling, meldde dat angststoornissen een 28,8% prevalentie over het hele leven hebben, terwijl de Dunedin studie,36 met behulp van prospectieve vaststelling in tegenstelling tot de retrospectieve vaststelling in de NCS-R studie, een levenslange angststoornis prevalentie van 49,5% op 32-jarige leeftijd noteerde. Alprazolam is het meest voorgeschreven benzodiazepine en het op twee na meest voorgeschreven psychotrope middel in de VS (5,29 miljoen personen en ongeveer 25,7 miljoen voorschriften in 2013).37 Omdat seksuele disfuncties vaak niet vrijwillig worden gemeld door patiënten, noch ondervraagd door artsen, kan door alprazolam veroorzaakte seksuele disfunctie een zeer belangrijk probleem zijn dat van invloed is op de kwaliteit van leven, maar dat nog steeds ondergewaardeerd wordt en onvoldoende wordt behandeld door professionals in de gezondheidszorg. Om dit probleem aan te pakken, zijn grootschalige studies nodig, evenals routinematige seksuele voorgeschiedenis, en verdere educatie voor clinici en patiënten.