Gemiddeld sterven mannen eerder dan vrouwen (1). Hoewel verschillen in milieu-, levensstijl- en blootstellingsfactoren zeker een deel van de vroegere sterfte van mannen verklaren, suggereren recente genomische onderzoeken op bevolkingsniveau dat somatische mutaties ook van invloed zouden kunnen zijn op deze lagere algemene levensverwachting van mannen. Met name zijn er steeds meer aanwijzingen dat somatisch verlies van het geslachtsbepalende Y-chromosoom, aangeduid als mozaïekverlies van het Y-chromosoom (LOY), een belangrijke biomarker zou kunnen zijn voor verhoogde sterftecijfers bij mannen, misschien indirect of door gebeurtenissen op het Y-chromosoom zelf (2,3). LOY is de meest voorkomende kopiegetalverandering in mannelijke leukocyten en wordt gekenmerkt door een mozaïekmengsel van normale cellen met één kopie van het Y-chromosoom en mutantcellen met verlies van het hele Y-chromosoom (4). LOY, gedetecteerd in perifere leukocyten, is in vroege studies in verband gebracht met hematologische maligniteiten (5,6) en ook met niet-hematologische aandoeningen, waaronder solide tumoren, de ziekte van Alzheimer en hart- en vaatziekten (2,7-11). Echter, verdere grotere studies zijn nodig om deze rapporten te bevestigen.

Hoewel veel observationele studies een verband suggereren tussen LOY en kanker en andere chronische ziekten, is er weinig bekend over de biologische mechanismen waarin verlies van het Y-chromosoom in leukocyten of andere weefsels een verhoogd risico op ziekte zou kunnen geven. Het Y-chromosoom is gekarakteriseerd als een genetische woestenij met veel sterk repetitieve elementen die in de loop van de evolutionaire tijd langzaam worden uitgehold (12). In vergelijking met het X-chromosoom en andere autosomen, heeft het Y-chromosoom een lage genentelling, en de meeste genen zijn direct gerelateerd aan geslachtsontwikkeling of spermatogenese. Het bepalen welke chromosoom Y-genen, wanneer geschrapt, precies van belang kunnen zijn voor het kankerrisico is een actief gebied van wetenschappelijk onderzoek geworden. In dit nummer van het tijdschrift proberen Cáceres et al. (13) licht te werpen op deze leemte in de kennis door de downregulatie van de expressie van chromosoom Y-genen te onderzoeken als een potentiële voorspeller van kankerrisico en als een mogelijke mediator van het verband tussen LOY en kankerrisico.

Cáceres et al. (13) voerden een geïntegreerd onderzoek uit met 371 mannen in 47 weefsels uit Genotype-Tissue Expression genexpressiegegevens, 12 kankerstudies met tumor- en normale weefselexpressie uit The Cancer Genome Atlas (TCGA), en aanvullende onafhankelijke studies in een poging om de biologische effecten van verminderde chromosoom Y-genexpressie in een verscheidenheid van tumor- en normale weefsels te verklaren. Zij ontwikkelden een nieuwe aanpak voor het definiëren en detecteren van wat zij “extreme” downregulatie van chromosoom Y (EDY) genexpressie hebben genoemd, met gebruikmaking van transcriptomische gegevens van RNA-sequencing of expressie microarrays. Meer specifiek definieerden de auteurs EDY als substantiële algehele downregulatie van chromosoom Y-gen transcripten in vergelijking met autosomale genen. Zij identificeerden een weefseloverschrijdend effect waarbij mannen met EDY in één weefsel meer kans hadden om EDY in een ander weefsel te hebben. Een analyse in tumor en normaal weefsel van 12 TCGA kanker sites identificeerde een associatie tussen EDY en kanker, zowel in het algemeen als in verschillende leeftijdslagen. Aanvullende analyses suggereren een sterkere associatie tussen EDY en kanker dan tussen LOY en kanker, waarbij EDY een geschatte 49% van de voor leeftijd gecorrigeerde associatie tussen LOY en kankerstatus bemiddelt. Er was een hoge overeenkomst tussen EDY en LOY in zowel normaal als tumorweefsel in alle kankeronderzoeken (gemiddeld = 87%); de onvolmaakte correlatie suggereert echter dat biologische correlaten die onafhankelijk zijn van LOY, zoals EGFR-kopiegetal en methylering in Y, EDY zouden kunnen beïnvloeden. EDY bleek vaker voor te komen dan LOY in niet-geziekt Genotype-Weefsel Expressie weefsel, wat suggereert dat het meten van EDY van nut zou kunnen zijn in ziekte associatie analyses onafhankelijk van LOY. Evenzo vertoonde EDY in TCGA sterkere associaties met kanker dan LOY in drie verschillende benaderingen, namelijk cross-cancer meta-analyses, Bayesiaanse netwerkanalyses, en bemiddelingsanalyses. Omdat EDY meer van de variabiliteit in kanker verklaart dan LOY, zou er een functionele relatie kunnen bestaan waarbij LOY voorafgaat aan EDY, en daarom zou EDY mogelijk kunnen dienen als een functioneel en meetbaar intermediair van de relatie tussen LOY en kanker. Terwijl een associatie werd waargenomen tussen LOY en leeftijd, werd geen associatie waargenomen tussen EDY en leeftijd.

Transcriptieanalyses van TCGA tumormonsters identificeerden genen, zoals DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY, en ZFY, die statistisch significant gedownreguleerd waren over kankersites en 89% van de variabiliteit van EDY verklaarden. Deze genen zijn interessant vanuit kankerperspectief omdat ze een functionele rol spelen in de regulering van de celcyclus en chromosoom X homologen hebben die ontsnappen aan X-inactivatie. Deze X homologen zijn betrokken bij functieverlies in verschillende kankers, wat een potentiële tumoronderdrukkende rol van deze genen suggereert wanneer de transcriptieniveaus zijn uitgeput.

Cáceres et al. (13) geven voorlopige inzichten in EDY als een mogelijke mediator voor de relatie tussen LOY en kankerrisico en belichten relevante chromosoom Y genen die van essentieel belang zouden kunnen zijn voor het kankerrisico. Toekomstig in vitro en in vivo functioneel onderzoek van deze genen zal van groot belang zijn voor een beter begrip van de potentiële etiologische rol bij het ontstaan van kanker. Bovendien zijn zorgvuldig opgezette vervolgstudies nodig om een directe functionele relatie tussen EDY en kanker te verzekeren, in plaats van dat de waargenomen associatie mogelijk wordt gedreven door verstorende effecten van blootstelling aan het milieu (bijv. roken) of kiembaan vatbaarheidsvarianten die risicofactoren zijn voor zowel EDY als kanker.

EDY is een van de vele potentiële biologische mechanismen die waargenomen associaties tussen mozaïek LOY en kanker functioneel zouden kunnen verklaren. Bewijs uit genoomwijde associatiestudies suggereert dat mozaïek LOY dient als een gecorreleerde proxy voor een slecht geërfd vermogen tot herstel van DNA-schade en een verminderde controle van de celcycluscheckpoints, wat zou kunnen resulteren in een verhoogd kankerrisico (7,14). Bovendien zou LOY een marker van immuundisfunctie kunnen zijn, zodat personen met een slechte immuunsurveillance een verhoogd risico op kanker zouden kunnen lopen (4). In het licht van deze mogelijkheden presenteren Cáceres et al. (13) sterke aanwijzingen voor EDY als een opwindende nieuwe onderzoeksrichting voor kankeronderzoek en suggereren dat het meten van EDY van groter nut zou kunnen zijn bij het bepalen van kankerrisico dan DNA-gebaseerde metingen van mozaïek LOY.