Abstract

Xanthonen zijn een van de grootste klassen van verbindingen in de natuurlijke productchemie. Een aantal xanthonen zijn geïsoleerd uit natuurlijke bronnen van hogere planten, schimmels, varens en korstmossen. Ze zijn geleidelijk aan belangrijk geworden omwille van hun medicinale eigenschappen. Dit overzicht behandelt de soorten, de isolatie, de karakterisering, de biologische toepassingen en de biosynthese van natuurlijk voorkomende xanthonen die tot nu toe geïsoleerd werden. Verschillende fysico-chemische en instrumentele methoden zoals vloeistof-vaste en vloeistof-vloeistof extractie, TLC, flash chromatografie, kolom chromatografie, IR, 1H NMR en 13C NMR spectroscopie, GLC, HPLC, GC, en LCMS zijn op grote schaal gebruikt voor de isolatie en structurele opheldering van xanthonen. Hepatoprotectief, anticarcinogeen, antilepra, antimalaria, antioxidant, anticholinergisch, mutagenetisch, radioprotectief, immunomodulerend, antibotone resorptie, antiparasitisch, neuraminidaseremmend, anticomplementair, antibacterieel, antischimmel, algicide, anti-HIV, cardioprotectief, antitumoraal, antidiabetes, antihyperlipidemisch, antiatherogeen, ontstekingsremmend, anti-ulceraal, antidiabetisch, hypolipidemisch, analgetisch, antiastmatisch, antihistaminisch, antiamoebisch, diuretisch, antidiarreemiddelend, larvicidal, en ovicidal activiteiten zijn gerapporteerd voor natuurlijk voorkomende xanthonen. Tot op zekere hoogte biedt dit overzicht de noodzakelijke basis voor verder onderzoek en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

1. Inleiding

Xanthonen zijn secundaire metabolieten die algemeen voorkomen in hogere plantenfamilies, schimmels, en korstmossen. Hun farmacologische eigenschappen hebben grote belangstelling gewekt. De structuur van xanthonen is verwant aan die van flavonoïden en hun chromatografisch gedrag is eveneens vergelijkbaar. Flavonoïden komen veelvuldig voor in de natuur, terwijl xanthonen slechts in een beperkt aantal families worden aangetroffen. Xanthonen komen altijd voor in de families Gentianaceae, Guttiferae, Moraceae, Clusiaceae, en Polygalaceae. Xanthonen worden soms gevonden als de ouder polyhydroxylated verbindingen, maar de meeste zijn mono- of polymethylethers of worden gevonden als glycosiden . In tegenstelling tot iridoïden zijn xanthonen blijkbaar niet aanwezig in alle onderzochte plantensoorten van de familie Gentianaceae. Dit wordt gedocumenteerd door het systematische werk van Hostettmann et al. Het natuurlijke voorkomen van 12 xanthonen in hogere planten en 4 in schimmels is besproken door Roberts in 1961 en door Dean in 1963. Gottlieb vermeldde de isolatie van 60 xanthonen uit hogere planten en 7 uit schimmels, terwijl Carpenter et al. 82 xanthonen uit hogere planten vermeldden. Gunasekera registreerde 183 xanthonen uit 5 families van tracheophyta. Volgens Vieira en Kijjoa werden van de in totaal 515 xanthonen er 278 uit natuurlijke bronnen gerapporteerd. Deze xanthonen werden geïsoleerd uit 20 families van hogere planten (122 soorten in 44 geslachten), schimmels (19 soorten), en korstmossen (3 soorten). In deze periode blijken de xanthonen uit hogere planten vooral geassocieerd te zijn met de families Clusiaceae (55 soorten in 12 genera) en Gentianaceae (28 soorten in 8 genera). Bo en Liu hebben een overzicht gegeven van de scheidingsmethoden die worden gebruikt voor farmacologisch actieve xanthonen. Jose Pedraza-Chaverri et al. hebben de geïsoleerde chemische bestanddelen en medicinale eigenschappen van C. Garcinia (mangostana) geëvalueerd. Sommige van de planten, varens en schimmelsoorten die xanthonen bevatten zijn Artocarpus, Anthocleista, Allanblackia, Andrographis, Aspergillus, Bersama, Blackstonia, Calophyllum, Canscora, Centaurium, Chironia, Cratoxylum, Comastoma, Garcinia, Cudrania, Eustoma, Emericella, Frasera, Garcinia, Gentiana, Gentianella, Gentianopsis, Halenia, Hoppea, Hypericum, Ixanthus, Lomatogonium, Mesua, Morinda, Macrocarpaea, Mangrovezwammen, Orphium, Peperomia, Pentadesma, Polygala, Penicillium, Phoma, Phomopsis, Rheedia, Rhus, Securidaca, Symphonia, Schultesia, Swertia, Tripterospermum, Vismia, Veratrilla, en Xylaria.

2. Indeling

Xanthonen geïsoleerd uit natuurlijke bronnen worden ingedeeld in zes hoofdgroepen, namelijk enkelvoudige xanthonen, xanthoonglycosiden, geprenyleerde xanthonen, xanthonolignoïden, bisxanthonen, en diverse xanthonen.

2.1. Enkelvoudige zuurstofhoudende xanthonen

Eenvoudige zuurstofhoudende xanthonen worden volgens de mate van zuurstofvorming onderverdeeld in niet-, mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, en hexa zuurstofhoudende stoffen . In deze xanthonen zijn de substituenten eenvoudige hydroxy-, methoxy-, of methylgroepen. Er zijn ongeveer 150 eenvoudige zuurstofhoudende xanthonen gerapporteerd.

2.1.1. Niet zuurstofhoudende eenvoudige xanthonen

De niet-zuurstofhoudende xanthonen, namelijk methylxanthonen (1-,2-,3-,4-methylxanthoon), werden gerapporteerd in ruwe olie uit de kust van Noorwegen . Dit was de eerste beschrijving van xanthonen in fossiel organisch materiaal. Deze xanthonen zouden kunnen zijn ontstaan als diagenetische producten, gevormd door oxidatie van xanthenen in het reservoir, of zouden kunnen zijn ontstaan door biosynthese uit aromatische precursoren.

2.1.2. Monogeoxygeneerde Xanthonen

Naast zes monogeoxygeneerde xanthonen uit Swertia, zijn 2-hydroxyxanthone, 4-hydroxyxanthone, en 2-methoxyxanthone geïsoleerd uit vier genera, namelijk, Calophyllum, Kielmeyera, Mesua, en Ochrocarpus.

2.1.3. Gedioxydeerde Xanthonen

Meer dan vijftien gedioxydeerde xanthonen werden gemeld van planten van de families Clusiaceae en Euphorbiaceae. 1,5-Dihydroxyxanthone, 1,7-dihydroxyxanthone, en 2,6-dihydroxyxanthone worden vrij veel gevonden. Andere zuurstofarme xanthonen zoals 1-hydroxy-5-methoxyxanthoon, 1-hydroxy-7-methoxyxanthoon, 2-hydroxy-1-methoxy-xanthoon, 3-hydroxy-2-methoxyxanthoon, 3-hydroxy-4-methoxyxanthoon, 5-hydroxy-1-methoxyxanthoon, en 1,2-methyleendioxyxanthoon zijn gerapporteerd van elf plantengeslachten.

2.1.4. Trioxygenated Xanthones

Vijfenveertig trioxygenated xanthones zijn gerapporteerd; van deze vijftien werden beschreven als nieuw. Hiervan zijn slechts twee natuurlijke gesulfoneerde xanthonen, namelijk 1,3-dihydroxy-5-methoxyxanthone-4-sulfonaat en 5-O-β-D-glucopyranosyl-1,3-dihydroxy-xanthone-4-sulfonaat, gerapporteerd uit Hypericum sampsonii. Deze gesulfoneerde xanthonen bleken significante cytotoxiciteit te vertonen tegen kankercellijn . Er zijn 1,3,5-, 1,5,6-, 1,6,7-, en 2,3,4-trihydroxyxanthonen, zeventien methylethers, en twee methylenedioxyderivaten uit negen geslachten gerapporteerd.

2.1.5. Tetraoxygenated Xanthones

Onder de 53 tot nu toe geïdentificeerde tetraoxygenated xanthones, bleken 21 nieuwe natuurlijke producten te zijn. Deze xanthonen werden hoofdzakelijk gerapporteerd uit planten van de families Gentianaceae, Clusiaceae, en Polygalaceae. Interessant is dat 7-chloor-1,2,3-trihydroxy-6-methoxyxanthone, geïsoleerd uit Polygala vulgaris, de eerste chloorxanthone van de familie Polygalaceae bleek te zijn. Deze verbinding vertoonde antiproliferatieve activiteit tegen de menselijke intestinale adenocarcinoma cellijn. De vrije hydroxyxanthonen zijn 1,3,5,6-, 1,3,5,7-, en 1,3,6,7-tetrahydroxyxanthone .

2.1.6. Pentaoxygenated Xanthones

Zevenentwintig pentaoxygenated xanthones zijn geïdentificeerd. Vier gedeeltelijk gemethyleerde pentaoxygene xanthonen, namelijk 1,8-dihydroxy-2,3,7-trimethoxyxanthone, 5,6-dihydroxy-1,3,7-trimethoxyxanthone, 1,7-dihydroxy-2,3,8-trimethoxyxanthoon, 3,8-dihydroxy-1,2,6-trimethoxyxanthoon , en 3,7-dihydroxy-1,5,6-trimethoxyxanthoon, zijn geïsoleerd uit drie plantengeslachten.

2.1.7. Hexaoxygenated Xanthones

Twee hexaoxygenated xanthones, 8-hydroxy-1,2,3,4,6-pentamethoxyxanthone en 1,8-dihydroxy-2,3,4,6-tetramethoxyxanthone , zijn geïsoleerd uit twee Centaurium soorten en 3-hydroxy-1,2,5,6,7-pentamethoxyxanthone is geïsoleerd uit de wortels van Polygala japonica. Het natuurlijke voorkomen van pentaoxygene, hexaoxygene en dimere xanthonen is besproken door Peres en Nagem.

2.2. Xanthone Glycosides

Eénenzestig natuurlijk voorkomende geglycosyleerde xanthonen, negenendertig daarvan zijn nieuwe verbindingen, zijn voornamelijk gemeld in de families Gentianaceae en Polygalaceae als C- of O-glycosiden. De details van natuurlijk voorkomende xanthonglycosiden zijn herzien en er is ook onderscheid gemaakt tussen C-glycosiden en O-glycosiden. In C-glucosiden verbindt de C-C binding het suikergedeelte met de xanthonenkern en zijn zij bestand tegen zure en enzymatische hydrolyse, terwijl de O-glucosiden een typische glycosidebinding hebben.

2.2.1. C-glucosiden

C-glucosiden zijn zeldzaam; zo werden slechts zeven C-glucosiden vermeld in Sultanbawa’s review en 17 in Al-Hazimi’s review . Mangiferine en isomangiferine zijn de meest voorkomende C-glycosiden. Mangiferine (2,-C-β-D-glucopyranosyl-1,3,6,7-tetrahydroxyxanthoon) komt wijdverbreid voor in angiospermen en varens en werd voor het eerst geïsoleerd uit Mangifera indica . Een isomeer, isomangiferine (4-C-β-D-glucopyranosyl-1,3,6,7-tetrahydroxyxanthone), is geïsoleerd uit de bovengrondse delen van Anemarrhena asphodeloides . Homomangiferine (2-C-β-D-glucopyranosyl-3-methoxy-1,6,7-trihydroxyxanthoon) is ook geïsoleerd uit de schors van Mangifera indica . In 1973 werd een ander glycoxanthoon (2-C-β-D-glucopyranosyl-1,3,5,6-tetrahydroxyxanthoon) met een ander oxidatiepatroon dan mangiferine gevonden in Canscora decussate . Arisawa en Morita hebben tetraoxygeen xanthoonglycoside 2-C-β-D-glucopyranosyl-5-methoxy-1,3,6-trihydroxyxanthone geïsoleerd uit Iris florentina.

2.2.2. O-Glycosiden

Meer dan 20 xanthoon O-glycosiden zijn bekend. Enkele zijn afkomstig van natuurlijke bronnen, namelijk gentiacauloside uit Gentiana acaulis, gentioside uit G. lutea, en swertianolin uit Swertia japonica . Hun natuurlijk voorkomen is beperkt tot de familie Gentianaceae. De eerste O-glycoside van xanthonen, norswertianine-1-O-glucosyl-3-O-glucoside, werd geïsoleerd uit S. perennis . Een tetraoxygeen xanthoon-O-glycoside (3,7,8-trihydroxyxanthoon-1-O-β-laminaribioside) werd geïsoleerd uit de varensoort . 1-Hydroxy-7-methoxy-3-O-primeverosylxanthone en 1-methoxy-5-hydroxyxanthone-3-O-rutinoside werden geïsoleerd uit Gentiana species en Canscora decussata.

2.3. Prenylated and Related Xanthones

Van de 285 prenylated xanthones werden er 173 beschreven als nieuwe verbindingen. Het voorkomen van geprenyleerde xanthonen is beperkt tot de plantensoorten van de familie Guttiferae. De belangrijkste C5-eenheid van de substituenten omvatte de vaak voorkomende 3-methylbut-2-enyl- of isoprenylgroep zoals in isoemericelline en de minder vaak voorkomende 3-hydroxy-3-methylbutyl zoals in nigrolineaxanthoon P en 1,1-dimethylprop-2-enyl zoals in globuxanthoon, respectievelijk . Geprenyleerde xanthonen, caloxanthone O en caloxanthone P, werden geïsoleerd uit Calophyllum inophyllum en gepolyprenyleerde xanthonen en benzofenonen uit Garcinia oblongifolia .

2.4. Xanthonolignoïden

Natuurlijk voorkomende xanthonolignoïden zijn zeldzaam, zodat er slechts vijf verbindingen bekend zijn. De eerste xanthonolignoïde werd geïsoleerd uit Kielmeyera-soorten door Castelão Jr. et al. Zij isoleerden ook twee andere xanthonolignoïden, Cadensins A en B, uit Caraipa densiflora. Een xanthonolignoïde Kielcorine werd verkregen uit Hypericum-soorten. Onlangs werd ook kielcorine geïsoleerd uit Vismia guaramirangae , Kielmeyera variabilis , en Hypericum canariensis , terwijl cadensine C en cadensine D uit Vismia guaramirangae en Hypericum canariensis zijn gerapporteerd. Bisxanthonen

Tot op heden zijn twaalf bisxanthonen gerapporteerd, vijf van hogere planten, één van korstmossen, en zes van schimmels. Hiertoe behoren de jacarelhyperolen A en B , uit de bovengrondse delen van Hypericum japonicum en de dimerische xanthonen, en globulixanthoon E, uit de wortels van Symphonia globulifera . Drie C2-C2′ dimere tetrahydroxyxanthonen dicerandrolen A, B, en C, zijn ook geïsoleerd van de schimmel Phomopsis longicolla. Diversen

Xanthonen met andere substituenten dan hierboven vermeld, zijn in deze groep opgenomen. Xanthofulvin en vinaxanthone werden geïsoleerd uit Penicillium-soorten. Een polycyclische stof (xanthopterine) met het vermogen om de expressie van het HSP47-gen (heat shock protein) te remmen, werd geïsoleerd uit de kweekbouillon van een Streptomyces-soort. Xantholiptine is een krachtige remmer van de collageenproductie geïnduceerd door behandeling met TGF-b in menselijke huidfibroblasten. Xanthonen zijn door middel van verschillende methoden gesynthetiseerd. De elementen van synthetische methoden zoals bouwstenen, Diels-Alder reactie, en heterogene katalysatoren zijn ook herzien.

3. Methoden voor de Isolatie en Karakterisering van Xanthonen

Planten xanthonen worden gewoonlijk geïsoleerd door kolomchromatografie op silicagel met behulp van verschillende mengsels van oplosmiddelen met toenemende polariteit. Xanthoonglycosiden worden gewoonlijk gekristalliseerd uit MeOH. Zij kunnen ook worden gescheiden en geïdentificeerd met behulp van TLC en HPLC door vergelijking met authentieke monsters. De structuur van xanthonen is vastgesteld op basis van UV-, IR-, MS- en NMR-gegevens. Preparatieve TLC op silicagel met AcOEt, MeOH, en H2O (21 : 4 : 3) als mobiele fase is gebruikt in gevallen van moeilijke scheiding. Vaak gebruikte oplosmiddelen in TLC zijn op polyamide, MeOH-H2O (9 : 1) en MeOH-H2O-AcOH (90 : 5 : 5); op cellulose, HOAc (5-30%); op silicagel, Py-H2O-AcOEt-MeOH (12 : 10 : 80 : 5) en AcOEt-MeOH-H2O (21 : 4 : 3) en de chromatoplaten worden bekeken in UV-licht. In bepaalde gevallen heeft bespuiting met 5% KOH in MeOH of 5% waterig H2SO4 voordelen opgeleverd. Polyamidekolommen worden vaak gebruikt voor de scheiding van xanthoonglycosiden. Zuivering van xanthonen op Sephadex LH20-kolommen is ook uitgevoerd. Xanthonen zijn ook geïsoleerd uit hars van Garcinia hanburyi en uit de fermentatieprodukten van een endofytische schimmel Phomopsis.

HPLC is de beste techniek gebleken voor de scheiding, identificatie en kwantificering van xanthonen. Er zijn verschillende HPLC-methoden ontwikkeld voor natuurlijk voorkomende xanthonen met microporeuze chemisch gebonden silicagel (Micropak CN-kolom), het oplosmiddel hexaan-chloroform (13 : 7, v/v), isooctaan-CHCl3 (3 : 17, v/v), of dioxaan-dichloormethaan (1 : 9), gedetecteerd bij 254 nm met een UV-detector. Polaire aglyconen en glycosiden van xanthonen worden ook opgelost op reversed phase-kolom ( en C18) met acetonitril-water als mobiele fase . High-speed tegenstroom chromatografie (HSCCC) en high performance centrifugale partitie chromatografie (HPCPC) werden ook gebruikt voor de scheiding en isolatie van mangiferine en neomangiferine uit een extract van Anemarrhena asphodeloides en α-mangostinen en γ-mangostinen uit mangosteenvruchtwand, respectievelijk. Ultraviolet-zichtbare spectroscopie (UV)

Ultraviolet-zichtbare spectroscopietechniek is nuttig voor het opsporen van vrije hydroxylgroepen in xanthonen. Met name de OH-groep op positie 3 wordt gemakkelijk gedetecteerd door toevoeging van NaOAc, wat resulteert in een badochrome verschuiving van de banden van 300-330 nm met verhoogde intensiteit. Drie of vier banden met maximale absorptie worden altijd aangetroffen in het gebied 220-410 nm en het is opmerkelijk dat alle banden een hoge intensiteit vertonen. De meeste stoffen vertonen een duidelijke absorptie in het 400 nm-gebied, wat hun gele kleur verklaart. Infraroodspectroscopie (IR)

De carbonylgroep in xanthonen is in IR-spectra altijd gemakkelijk waarneembaar als een sterke band (strekfrequentie) in het gebied van 1657 cm-1 . De aanwezigheid van een hydroxylgroep in de l- of 8-positie verlaagt de frequentie tot ongeveer 1650 cm-1 door waterstofbruggen. Substituenten op de 3- of 6-positie van de xanthonenkern kunnen een duidelijk effect hebben op de carbonylstrekfrequentie .

3.3. Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (1H NMR)

1D- en 2D-NMR-spectra (1H, 13C, DEPT, COSY, TOCSY, HROESY, HSQC, HMBC, en NOESY) zijn gebruikt voor de karakterisering van de xanthonen. Het 1H NMR-spectrum verschijnt overwegend in het bereik van 0-12 ppm downfield van het referentiesignaal van TMS. De integraal van de signalen is evenredig met het aantal aanwezige protonen. 1H NMR geeft informatie over het substitutiepatroon op elke ring. Geacetyleerde derivaten zijn gebruikt bij de structuurbepaling van glycosiden. Het aantal en de relatieve positie van de acetyl- en methoxygroepen kan worden bepaald door de verschuiving van de absorptiepositie van de aromatische protonen te observeren die optreedt wanneer de methoxygroep door een acetylgroep wordt vervangen. Signalen tussen δ 2,40-2,50 zijn indicatief voor acetylering op de peri-positie van de carbonylgroep (1 of 8 positie) aangezien voor andere posities de acetylsignalen tussen δ 2,30 en 2,35 vallen. In niet-geacetyleerde xanthonen bevestigt de aanwezigheid van waterstofgebonden OH op δ 12-13 eveneens de hydroxylsubstitutie op 1 of 8. Maar wanneer deze posities niet gesubstitueerd zijn, dan verschijnt de absorptie voor de aromatische protonen bij δ 7.70-8.05 . Tetraoxygeneerde xanthonen, namelijk 1,3,7,8- en 1,3,5,8-, vertoonden twee meta- en twee ortho-gekoppelde protonen in het 1H NMR spectrum. Ze kunnen ook worden onderscheiden door het feit dat de aanwezigheid voor het ortho-gekoppelde proton in het 1,3,7,8- systeem bij een lager veld verschijnt dan die voor 1,3,5,8- (bellidifolin) systeem . De signalen van -O-acetyl-methylprotonen van 8-C-glucosyl-flavonacetaat worden bij een hoger veld gevonden dan die van het corresponderende 6-C-glucosyl-flavonacetaat . Op soortgelijke wijze kunnen 2-C- en 4-C-isomerische glycosyl xanthonen worden onderscheiden.

3.4. Koolstof-Nucleaire Magnetische Resonantie Spectroscopie (13C NMR)

Het aantal signalen in het 13C NMR spectrum geeft het aantal verschillende soorten C atomen aan. Het geeft informatie over het totale aantal C-atomen dat in het molecuul aanwezig is. Het is bijzonder diagnostisch voor het bepalen van de suikerverbinding in di- of polysacchariden; het signaal van de koolstof die de primaire alcoholen draagt, verschijnt bij δ 62 in glucose. Dit signaal is verschoven tot 67 in disacchariden die een 1-6-koppeling bezitten. De chemische verschuiving voor carbonylkoolstof is 184,5 wanneer de posities 1 en 8 gesubstitueerd zijn door hydroxylgroepen. Maar wanneer één van deze posities bezet is door een methoxy- of een suikergroep, is het carbonylsignaal ongeveer 4 ppm naar boven verschoven. Als beide posities bezet zijn door een methoxygroep of een suikergedeelte, is de verschuiving naar boven ongeveer 10 ppm. Wanneer de methoxygroepen zich op positie 1 of 8 bevinden, verschijnt de overeenkomstige absorptie bij δ 60-61, terwijl zij bij ongeveer 56 verschijnen wanneer de methoxygroep zich op de overige posities van de xantoonkern bevindt. Massaspectrometrie (MS)

Massaspectrometrie is ook een nuttig hulpmiddel bij de structuuropheldering van xanthoonglycosiden. Prox stelde het fragmentatiepatroon van mangiferine en verwante C-glucosiden vast. Aritomi en Kawasaki verkregen bevredigende resultaten door gebruik te maken van geperacetyleerde derivaten van dezelfde en analoge verbindingen. In het massaspectrum van O-glycosiden kan geen waarneembare molecuulionpiek worden waargenomen, maar er verschijnt een belangrijke fragmentionenpiek die te wijten is aan het aglycongedeelte, gevolgd door verdere fragmentatie. Significante fragmentionen door het verlies van OH, H2O, en CHO zijn typisch voor xanthonen en verwante verbindingen met een methoxy substituent peri aan de carbonylgroep .

4. Biologische activiteiten van Xanthonen

Planten die behoren tot de familie Gentianaceae zijn het best bekend om hun bittere smaak als gevolg van de aanwezigheid van xanthonen en worden gebruikt in traditionele remedies tegen verlies van eetlust en koorts en zijn nog steeds opgenomen in veel “tonic” formuleringen . Er zijn enkele specifieke activiteiten gemeld voor xanthonen en iridoïden uit Gentianaceae. Xanthonen (vooral mangiferine) zouden het CZS stimuleren en een ontstekingsremmende werking hebben. Voor bellidifolin en swerchirin is een sterke hypoglycemische activiteit gerapporteerd . Een ruw extract van Swertia zou insectenwerende activiteit vertonen. De extracten van de meeste Swertia-soorten vertonen mutagene activiteit . Een extract van S. paniculata wordt in het Indiase systeem van geneeskunde gebruikt als een bitter tonicum en bij de behandeling van sommige mentale stoornissen . Het extract van S. hookeri wordt gebruikt bij de behandeling van microbiële infecties en als stemmingsopwekker. Swertifrancheside geïsoleerd uit S. franchetiana bleek een krachtige remmer te zijn van de DNA polymerase activiteit van humaan immunodeficiëntie virus-1 reverse transcriptase . Natuurlijk voorkomende xanthonen hebben zich ontwikkeld tot een belangrijke klasse van organische verbindingen vanwege hun opmerkelijke farmacologische en andere biologische activiteiten. Thans is geconstateerd dat een aantal plantaardige producten die regelmatig als chemotherapeuticum worden gebruikt, xanthonen als actieve bestanddelen bevatten. Mangiferine was de eerste xanthoon die farmacologisch werd onderzocht en waarvan is gebleken dat hij een breed spectrum van biologische activiteiten vertoont. Het vertoont monoamine oxidase remming, cardiotonic, convulsant, en choleretic activiteiten . Ook is voor mangiferine een uitgesproken ontstekingsremmende activiteit waargenomen. Mangiferine bevattende orale en lokale verbindingen zijn nuttig voor de behandeling van ziekten die door het herpesvirus worden veroorzaakt. Mangiferine blijkt de lever van ratten te beschermen tegen hypoxie op grote hoogte. Anderzijds hebben Ghosal en Chaudhuri het tegenovergestelde CZS-depressieve effect waargenomen voor xanthoon-O-glycosiden bij muizen en ratten. Het antimalariamiddel AYUSH-64 bevat S. chirata als een van de bestanddelen. Van xanthonen uit S. chirata is bekend dat ze een CNS-depressie veroorzaken. Het totale extract van S. chirata vertoonde een significante antifeedant activiteit tegen Jute semilooper . Van norswertianolin, een O-glycoside, is gemeld dat het antituberculaire activiteit produceert. Van de O-glycosiden van S. purpurascens is bekend dat ze CNS-depressie veroorzaken bij albino-ratten en muizen. Xanthonen van Mammea americana vertoonden remmende activiteit tegen sarcoma 180 tumorcel . 1,8-Dihydroxy-3,5-dimethoxyxanthone (swerchirine), geïsoleerd uit de hexaanfractie van Swertia chirayita, heeft een zeer significant bloedsuikerverlagend effect bij nuchtere, gevoede, glucosebelaste en met tolbutamide voorbehandelde albino-ratten. Het voor 40% glykemieverlagende effect bij CF mannelijke albino-ratten was 23,1 mg/kg bij orale toediening. Swertia-soorten zijn ook onderzocht op de aanwezigheid van essentiële elementen. Xanthonen zouden hepatoprotectieve, antimicrobiële, anticarcinogene, antilepra-, antioxidant-, anticholinergische, mutagene en radioprotectieve effecten hebben, immunomodulerende effecten, botresorptie tegengaan, antiparasitaire effecten hebben, neuraminidaseremmende, antimalaria-, anticomplementatie-, antischimmel- en algicide-effecten hebben, en anti-HIV-activiteiten, en cardioprotectieve, antitumorale, antibacteriële, antidiabetes, antihyperlipidemic, antiatherogenic, immunomodulator, anti-inflammatoire, anti-ulcer, antiviral, antifungal , antidiabetic, hypolipidemisch, analgetisch, antiasthmatisch, antihistaminisch, antiamoebisch, diuretisch, antidiarreem, larvicidal, ovicidal, antiprotozoal, antileptospiral, anti-TMV, en anticancer activiteiten. Xanthonen van S. mussotii werden geëvalueerd voor hun anti-hepatitis B virus activiteit op HepG 2.2.15 cellen lijn; ze vertoonden significante activiteit remming van hepatitis B virus DNA replicatie met IC50 waarden van 0,01 mM tot 0,13 mM. Biosynthese van Xanthonen

Biosynthetisch zijn xanthonen van gemengde shikimaat- en acetaatoorsprong (figuur 1). Zo verliest fenylalanine, dat uit shikimaat wordt gevormd, twee koolstofatomen van de zijketen en wordt geoxideerd tot m-hydroxybenzoëzuur. Dit combineert met drie eenheden acetaat (via malonaat) om het tussenproduct te verkrijgen. Het tussenproduct shikimaat-acetaat ondergaat een ringsluiting om gesubstitueerd benzofenon te vormen, dat door een oxidatieve fenolkoppeling de centrale ring van het xanthoongedeelte genereert. Deze oxidatieve koppeling kan op twee manieren plaatsvinden, afhankelijk van de vouwing van het benzofenon in de ortho- of in de para-positie ten opzichte van de hydroxylsubstituent in de potentiële B-ring, zodat respectievelijk 1,3,5-trihydroxyxanthoon (1) of het 1,3,7-gesubstitueerde analoog gentisine (2) wordt verkregen. Aldus kunnen, afhankelijk van de oriëntatie van het tussenproduct, twee verschillende hydroxyleringspatronen worden gevonden. Experimenteel bewijs voor de algemene pathway is verkregen uit experimenten uitgevoerd met Gentiana lutea .

Figuur 1

Biosynthetische routes die leiden tot de xanthonen (1) en (2).

Wanneer planten werden gevoed met 14C-gelabeld fenylalanine, werd het label uitsluitend in de B-ring teruggevonden (figuur 1). Omgekeerd gaf het toedienen van 14C-gelabeld acetaat incorporatie van het grootste deel in de A-ring. De alternatieve ringsluiting van (1) is onlangs aangetoond in gekweekte cellen van Centaurium erythraea, waar 2,3′,4,6-tetrahydroxybenzofenon de precursor is voor 1,3,5-trihydroxyxanthoon . Bovendien wordt verbinding (1) in deze celculturen selectief geoxideerd door een xanthoon-6-hydroxylase tot 1,3,5,6-tetrahydroxyxanthoon . De onderzochte methoden voor de synthese van eenvoudige zuurstofhoudende xanthonen zijn gedocumenteerd door Sousa en Pinto.

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Acknowledgments

De auteurs zijn dank verschuldigd aan directeur HRDI en professor M. S. M. Rawat, decaan School of Sciences, HNB Garhwal University, Srinagar, Uttarakhand, India.